【摘 要】
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在动物生产中,针对糖脂代谢的调控有望提高肌内脂肪含量和肉品质等经济性状。近年多项研究发现,从中草药和植物中开发安全有效的糖脂调控小分子化合物具有广阔的应用前景。异丹叶大黄素是一种二苯乙烯化合物,来源广泛,富含于葡萄和中草药闭苞买麻藤等中,具有抗氧化和抗炎等作用。结构分析显示,异丹叶大黄素与经典的糖脂调控天然产物白藜芦醇类似,且与白藜芦醇相比,其具有更好的生物利用率,因此可能具有良好的糖脂调控作用。
【基金项目】
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国家重点研发计划项目（编号:2018YFD0500402）
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在动物生产中,针对糖脂代谢的调控有望提高肌内脂肪含量和肉品质等经济性状。近年多项研究发现,从中草药和植物中开发安全有效的糖脂调控小分子化合物具有广阔的应用前景。异丹叶大黄素是一种二苯乙烯化合物,来源广泛,富含于葡萄和中草药闭苞买麻藤等中,具有抗氧化和抗炎等作用。结构分析显示,异丹叶大黄素与经典的糖脂调控天然产物白藜芦醇类似,且与白藜芦醇相比,其具有更好的生物利用率,因此可能具有良好的糖脂调控作用。本研究以糖脂代谢紊乱的db/db小鼠以及3T3-L1脂肪细胞为模型,系统探究了异丹叶大黄素在糖脂代谢中的作用,并初步解析了其调控机制。主要获得以下结果:1.异丹叶大黄素处理可显著改善db/db小鼠糖脂代谢紊乱。通过文献查阅和前期剂量优化发现,腹腔注射25mg/kg/day异丹叶大黄素5周,可显著降低小鼠禁食血糖（-40%）、禁食胰岛素水平（-23.2%）、禁食血液游离脂肪酸水平（-34.7%）（P＜0.05）,提高系统的葡萄糖耐受能力和胰岛素敏感性。该浓度的异丹叶大黄素处理并不影响db/db小鼠的体重和采食量,但显著降低了小鼠的饮水量（P＜0.05）。异丹叶大黄素处理未显著改变脂肪组织的重量（P＞0.05）,但降低了脂肪细胞的直径（P＜0.05）。转录及翻译水平检测发现,异丹叶大黄素处理促进了PPARγ、Fabp4、Glut4、Fas等脂肪细胞成脂分化相关基因的表达（P＜0.05）,抑制了Lipe等脂解相关基因的表达（P＜0.05）,提高了脂肪组织胰岛素敏感性。2.异丹叶大黄素处理促进3T3-L1脂肪细胞成脂分化及葡萄糖的吸收。25μM异丹叶大黄素处理培养的3T3-L1脂肪细胞,不影响细胞的活率,但可显著促进脂肪细胞脂质积累。进一步检测发现,异丹叶大黄素可显著促进成脂关键基因Cebpα、Fabp4、Glut4和Fas等mRNA和蛋白表达（P＜0.05）,同时抑制脂肪细胞脂质分解相关基因Lipe的mRNA和蛋白表达（P＜0.05）。通过对成脂底物葡萄糖的检测发现,异丹叶大黄素显著促进脂肪细胞葡萄糖吸收。3.异丹叶大黄素调节脂肪细胞糖脂代谢的分子机制。机制研究发现,异丹叶大黄素在3T3-L1脂肪细胞糖脂代谢中的作用依赖于成脂关键转录因子PPARγ。异丹叶大黄素处理阻断了PPARγS112位点的磷酸化,进而促进其活性。异丹叶大黄素通过抑制蛋白酶体依赖的蛋白质降解途径,增加PPARγ蛋白的稳定性。综上所述,异丹叶大黄素通过促进脂肪组织脂质沉积和增强胰岛素敏感性,显著改善了db/db小鼠全身性糖脂代谢失衡。这种正向调节作用是通过抑制PPARγ的磷酸化和增强其蛋白的稳定性实现的。该项研究为人类及动物的糖脂代谢失衡提供了新的研究思路和理论基础。
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