目的:糖尿病肾病是糖尿病最重要的并发症之一，目前尚缺乏有效的治疗方法。本文通过体内实验观察六味地黄丸对db/db小鼠糖尿病肾病的防治作用并初步探讨其分子机制，为中医药防治糖尿病肾病提供理论基础。　　方法:采用2型糖尿病肾病（db/db小鼠）模型，8周龄时按血糖值随机分为模型组、六味地黄丸组和缬沙坦组，另设同窝野生型小鼠为正常组。分组后治疗组小鼠持续给药12周，模型组和正常组小鼠给予等量蒸馏水灌胃，并动态观察各组小鼠的体重、饮食饮水量、血糖、尿量和尿蛋白的变化。治疗第12周末检测各组小鼠的血脂、血清肌酐、尿素氮、尿微量白蛋白，计算肾系数，HE染色光镜观察肾组织的病理变化，电镜观察肾小球、基底膜、足突等情况。生化法检测肾组织SOD、MDA的变化，免疫印迹法检测肾组织胞红蛋白、a-SMA、Nephrin、Podocin、TGF-βRⅠ/Ⅱ、SMAD6的蛋白表达情况和P38、ERK、SMAD2/3的蛋白表达及磷酸化水平，基因芯片技术和实时荧光定量PCR技术检测小鼠肾组织microRNAs的表达情况。　　结果:1、模型组小鼠的空腹血糖、随机血糖、血清肌酐、尿素氮、24小时尿量、尿蛋白和尿微量白蛋白等参数均明显高于正常组小鼠，肾系数低于正常组;光镜下可见肾小球肥大、系膜细胞增生、系膜基质增多，肾小管上皮细胞脂肪变性、管腔内有蛋白管型或颗粒管型，肾间质成纤维细胞增生、细胞外基质增多，炎细胞浸润;电镜下可见足突扁平、融合;肾组织SOD降低、MDA升高;a-SMA、TGF-βRⅠ/Ⅱ蛋白表达升高，胞红蛋白、Nephrin、Podocin、SMAD6的蛋白表达降低，P38、ERK、SMAD2/3蛋白的磷酸化水平升高;模型组与正常组比较筛选出68个差异microRNAs，六味地黄丸组与模型组比较筛选出16个差异microRNAs，并获得5个特异性与六味地黄丸相关的差异microRNAs。　　2、六味地黄丸降低db/db小鼠的空腹血糖、随机血糖、血清肌酐、尿素氮、24小时尿量、尿蛋白和尿微量白蛋白，减轻db/db小鼠的肾脏病变。　　3、六味地黄丸干预能显著提高db/db小鼠肾组织SOD活性并降低MDA含量。　　4、六味地黄丸干预能显著增加db/db小鼠肾组织中胞红蛋白、SMAD6、Nephrin和Podocin的表达，抑制P38、ERK和SMAD2/3的磷酸化，降低a-SMA的表达水平。　　5、miR-467a-3p在db/db小鼠肾组织中表达显著升高;六味地黄丸干预能显著抑制miR-467a-3p在db/db小鼠肾组织中的表达。　　结论:六味地黄丸对2型糖尿病肾病模型小鼠有明显的保护作用，该中药通过对多靶标、多通路的调节降低血糖、改善肾功能、减轻病理损伤和减缓糖尿病肾病的进展。其机制如下:①通过上调胞红蛋白的表达而减轻肾组织脂质过氧化损伤;②抑制肾组织MAPK和TGF-β/Smad信号通路的激活;③下调肾组织中miR-467a-3p的表达;④增加肾组织中Nephrin和Podocin的表达，保护足细胞。