【摘 要】
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目的:研究报道机体免疫功能异常是社交行为异常的一个重要病理机制,如干扰T细胞到脑膜的募集引起C57BL/6J小鼠社交行为缺失。然而T细胞不能透过血脑屏障,提示它们对中枢神经系统的调控可能是通过细胞因子发挥作用。干扰素γ（interferon-γ,IFN-γ）经T细胞分泌后可透过血脑屏障,并通过干扰素γ受体（interferon-γreceptor 1,IFNGR1）发挥对中枢神经系统的调控作用。早
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目的:研究报道机体免疫功能异常是社交行为异常的一个重要病理机制,如干扰T细胞到脑膜的募集引起C57BL/6J小鼠社交行为缺失。然而T细胞不能透过血脑屏障,提示它们对中枢神经系统的调控可能是通过细胞因子发挥作用。干扰素γ（interferon-γ,IFN-γ）经T细胞分泌后可透过血脑屏障,并通过干扰素γ受体（interferon-γreceptor 1,IFNGR1）发挥对中枢神经系统的调控作用。早期研究发现IFN-γ作用于前额叶皮层,敲除内侧前额叶皮层IFNGR1降低GABA电流,损伤C57BL/6J小鼠认知行为。但尚不清楚IFNGR1在慢性应激引起的抑郁样行为中的作用及机制。本文将围绕IFNGR1在C57BL/6J小鼠慢性社会挫败应激易感性中的作用及机制展开研究。方法:慢性社会挫败应激（chronic social defeat stress,CSDS）诱导小鼠社交回避行为,利用社会接触实验（social interaction test,SIT）等行为来检测C57BL/6J小鼠社交回避行为;免疫荧光（immunofluorescence,IF）和蛋白免疫印迹（western blot,WB）技术检测IFNGR1表达变化;m PFC脑区分别注射IFNGR1沉默病毒后阈下刺激（subthreshold social defeat stress,SSDS）检测C57BL/6J小鼠应激易感性;CSDS造模后,m PFC脑区注射IFNGR1过表达病毒,检测C57BL/6J小鼠抑郁样行为;采用脑片膜片钳技术记录IFNGR1病毒沉默C57BL/6J小鼠mPFC脑区的m IPSCs,研究IFNGR1下调导致的社交行为缺失是否与抑制性突触传递功能受损相关。结果:（1）CSDS造模后,通过SPT、SIT筛选出CSDS应激易感C57BL/6J小鼠。应激易感C57BL/6J小鼠社会接触比值显著下降,糖水偏好显著下降。（2）与对照组相比,应激易感C57BL/6J小鼠m PFC脑区IFNGR1蛋白表达水平下调。（3）免疫荧光共定位结果显示IFNGR1主要表达在小胶质细胞,还有部分受体表达在神经元,而星形胶质细胞没有表达。（4）与对照组相比,应激易感C57BL/6J小鼠m PFC脑区小胶质细胞数量显著增加。（5）与对照组相比,应激易感C57BL/6J小鼠M1型小胶质细胞的标记物CD68的荧光强度显著增加,M2型小胶质细胞的标记物CD206的荧光强度无显著性差异。（6）IFNGR1过表达病毒（LV-IFNGR1）显著增加IFNGR1蛋白表达。（7）LV-IFNGR1显著增加应激易感C57BL/6J小鼠的社会接触比值,FST和TST不动时间均呈下降趋势。（8）IFNGR1沉默病毒（LV-sh RNA）显著减少IFNGR1蛋白表达。（9）LV-sh RNA增加C57BL/6J小鼠对社会挫败应激的易感性。（10）沉默m PFC脑区IFNGR1不影响C57BL/6J小鼠焦虑样行为。（11）与空病毒组（LV-GFP）相比,沉默病毒组（LV-sh RNA）m PFC脑区小胶质细胞数量显著增加。（12）慢病毒沉默m PFC脑区IFNGR1,M1型小胶质细胞标记物CD68的荧光强度显著增强,M2型小胶质细胞标记物CD206的荧光强度无显著性差异。（13）抗抑郁药氟西汀改善CSDS诱导的C57BL/6J小鼠抑郁样行为,显著减少应激易感鼠TST和FST中的不动时间,显著增加社会接触比值,拮抗CSDS所致IFNGR1膜蛋白表达下调。（14）特异性慢病毒沉默m PFC脑区IFNGR1显著降低m IPSCs频率和幅度。结论:CSDS下调mPFC脑区IFNGR1的表达,引起社交回避行为,其机制与小胶质细胞激活和神经元抑制性突触传递功能下降有关。过表达m PFC脑区IFNGR1,逆转CSDS应激易感小鼠的抑郁样行为;沉默m PFC脑区IFNGR1,则增加小鼠对社会挫败应激的易感性。
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