COX-2抑制剂Etoricoxib中间体的合成

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Etoricoxib是一种新型选择性COX-2抑制剂,具有抗炎镇痛的疗效,它一般是由关键中间体1(6-甲基3-吡啶基)-2-(4-甲砜基苯基)乙酮(MMPE)与烯胺盐环合而成,本文分别采用了Grignard、Homer-Wittig和Claisen等三种方法进行了以2-甲基-5-乙基吡啶(MEP)和茴香硫醚为起始原料,经多步反应合成MMPE的探索性研究,成功地制得合成过程中所需的主要中间体,即6-甲基尼古丁酸甲酯(MMN),Weinreb酰胺(N-甲氧基-N,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺),6-甲基尼古丁醛(NTA),对甲砜基苯乙酮,对甲砜基苯乙酸等。同时在技术经济分析的基础上,选择了由对甲砜基苯乙酸与MMN经Ciaisen缩合来制备MMPE的方法,并制得了定性合格的产品,通过实验优化了工艺条件,总收率44%(以茴香硫醚计),可为工业化生产提供参考。 MMN的制备以MEP为原料,在氧化剂硝酸(69%),催化剂钒酸铵的作用下,MEP先被氧化成6-甲基尼古丁酸,然后与甲醇酯化得MMN。较优的工艺条件为:1当量的MEP在2当量的浓硫酸和催化量的钒酸铵盐存在下,于130~150℃下滴加6当量的浓硝酸,反应23小时后直接加过量甲醇二次分段酯化,高真空精馏得到MMN,收率72%,纯度98.4%。 对甲砜基苯乙酸的制备以茴香硫醚为原料,先经Friedel-Crafts酰基化反应生成对甲硫基苯乙酮,然后被双氧水氧化成对甲砜基苯乙酮,再经Willgerodt-Kindler重排生成对甲砜基苯乙酸。较优的工艺条件为:酰基化时,1当量的茴香硫醚在AlCl3作用下与1.3当量的乙酰氯于0℃下反应2小时;硫醚氧化采用H2O2/HAc/H2SO4于55~60℃下反应2小时;对甲砜基苯乙酮与过量的吗啉和硫粉在126~127℃回流5小时,然后再在10%的NaOH溶液中水解10小时,得到重排产物对甲砜基苯乙酸,收率74%(以茴香硫醚计),纯度为98.9%,此外通过实验还合成了一些衍生物。 将等摩尔量的对甲砜苯乙酸和MMN在3当量的格氏试剂叔丁基氯化镁的作用下,于50℃下在THF中进行Claisen缩合反应生成β-酮酯,再水解、脱羧生成MMPE,收率为59.3%,纯度为98.7%,产物结构经IR与1H NMR,13C NMR
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