蛋白质对于活细胞行使正常的功能来说是必须的，作为蛋白质合成机器的核糖体无疑是一个药物分子作用位点。氨基糖苷类抗生素，如 tobramycin 与gentamicin，能够特异性地结合于原核生物核糖体的 30S 小亚基的解码位点 A(16S rRNAA 位点)，干扰翻译过程的正常进行。五十年来，氨基糖苷类抗生素作为一种抗菌药物在临床上得到了广泛的应用。然而，由于与生俱来的毒性和抗性菌株的快速出现，使它在临床上的使用越来越受到限制。为了开发和设计新的抗菌药物，有必要从分子水平上了解氨基糖苷类抗生素与 16S rRNAA 位点之间的特异性识别机制以及二者高亲合力结合的结构特征。鉴于晶体衍射和核磁共振测定结构之间存在的分歧以及目前对氨基糖苷类抗生素与 16S rRNA A 位点特异性识别机制还没有定论的事实，作者基于现代生物学中心在结构生物学、生物信息学和药物分子设计领域的研究工作积累，拟定了在实践中证实行之有效的技术路线，并在探索过程中不断完善，进而取得了部分阶段性进展。 本论文第一部分主要运用分子动力学模拟方法对tobramycin及gentamicin两类氨基糖苷类化合物与16S rRNAA位点之间的识别机制进行了探讨。 动力学模拟结果分析显示：Tobramycin 与 16S rRNA A 位点复合物的 3.6ns动力学模拟导致了一个稳定的结构。RMSD、RMSf和氢键分析显示，tobramycin的环Ⅰ和环Ⅱ是其最为保守的结构单元，A位点中波动较大的部位是不对称内环的两个环外碱基A1492 和 A1493。一个残存时间达3.6ns的“结构化”水分子被发现，而且，它桥接了 tobramycin环Ⅱ的N3和环Ⅰ的N6′之间的氢键相互作用。这个氢键作用网络稳定了tobramycin的环结构，对 tobramycin 与 16S rRNA A位点之间的识别有重要作用。进而对tobramycin的水合特性分析结果显示，水合密度最高的二个位点一个出现在环Ⅱ的N3及环Ⅰ的N6′附近，即发现结构化水分子的位置；而ring Ⅰ的N2′附近也是一个水合密度较高的位置，这个结果很好地解释了晶体结构在相同位置出现最多水媒介氢键的原因。这是对实验以及 X-射线晶体衍射和核磁共振研究结果的重要补充，也将为基于tobramycin的新药设计和开发提供理论依据。 通过对两类氨基糖苷类化合物tobramycin 与 gentamicin在晶体衍射及动力学模拟过程中氢键形成情况的比较可知，药物分子与16S rRNAA位点作用时，环Ⅰ和环Ⅱ特异性地结合于A位点中不对称内环A1492、A1493，使A1492和A1493碱基向RNA螺旋的大沟方向发生移位，形成该类化合物与A位点特异性相互作用的一个识别位点。同时环Ⅰ和环Ⅱ与非标准碱基对U1406、U1495之间的氢键相互作用，可能是又一个识别位点，因其在3.6ns动力学模拟过程中，与U1406 形成了一个轨道占据达到86.9％的稳定氢键。同时，模拟过程及晶体衍射实验中得到的氢键主要位于环Ⅰ和环Ⅱ上，而环Ⅲ上的氢键数量很少，这说明在氨基糖苷类化合物中，环Ⅰ和环Ⅱ是核心，附加环的作用主要是根据不同的靶分子设计符合空间立体场和静电场的化学基团，以利于其与靶分子的结合。环Ⅲ结构的稳定主要通过分子内氢键的作用，使其结构的变化保持在一定的限度内。 在研究以核酸作为药物分子识别靶位点的同时，还对以蛋白酶为识别位点的另一类抗生素类化合物进行了 3D QSAR 研究。Hepatitis C virus(丙型肝炎病毒) 为黄病毒科丙型肝炎病毒属成员，于1989年其结构被测定。HCV是正链RNA[(+)-strand RNA]病毒，其基因组长约9600nt。 近期，一些文献对NS5B的生物化学、药理学以及生理学等不同方面进行了报道，鉴于NS5B在HCV病毒转录起始中的作用，设计有效的具有选择性的非核苷类NS5B聚合酶拮抗剂对于确定NS5B在HCV疾病中的作用具有非常重要的意义。文献中报道了大量的非核苷类NS5B聚合酶拮抗剂，3-氨基 rhodanine[绕丹宁]类化合物对NS5B聚合酶有显著的抑制作用，Powers等曾系统地报导了这类化合物的合成方法及其对NS5B聚合酶的抑制作用。但迄今为止尚未看到在三维水平上进行定量构效关系的报导，本文利用比较分子力场方法(CoMFA)，在三维立体空间研究了这类化合物的结构和活性关系，为设计新的NS5B聚合酶抑制剂提供了一些理论依据。 第二部分对实验的具有活性数据的HCV病毒聚合酶NS5B非核苷类抑制剂系列化合物建立了交叉验证回归系数(q<2>)和非交叉验证回归系数(r<2>)分别为0.484和0.994 的 3D-QSAR模型。相对较高的q<2>值说明该模型具有较高的预测能力。