【摘 要】
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脑蛋白质及其修饰鉴定对于深入理解脑的结构功能及其病理变化具有重要的意义。本研究针对不同发育阶段的脑组织利用蛋白质组技术进行了初步研究。 (1)脑蛋白质样品处理方
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脑蛋白质及其修饰鉴定对于深入理解脑的结构功能及其病理变化具有重要的意义。本研究针对不同发育阶段的脑组织利用蛋白质组技术进行了初步研究。
(1)脑蛋白质样品处理方法研究:样品处理是进行蛋白质组研究的关键。脑组织结构和成分复杂,为获得较好的双向电泳分离,发现利用DNase和RNase处理,超速离心及Amersham纯化试剂盒处理样品能获得较好的分离效果,同时发现活检和尸检组织样本存在部分蛋白质变化,利甩MALDI-TOF-MS技术,鉴定了颞叶375个蛋白点,对应于267个基因的产物。
(2)不同发育阶段小脑的比较蛋白质组分析:人脑不同发育阶段的比较蛋白质组研究可提供脑发育过程的重要信息。在胎儿和老年小脑组织中鉴定了105个平均表达水平显著变化的蛋白点,39个在胎儿脑中上调和48个在老年脑中上调(p<0.05)。在胎儿小脑中,发现起调控作用的磷酸化蛋白较多,参与脂肪酸和蛋白质代谢的蛋白以及结构蛋白在胎儿的小脑中高表达,而抗氧化蛋白包括过氧还蛋白和谷胱甘肽转移酶以及绝大多数参与糖代谢的酶在老年脑中含量更高。
(3)蛋白质氧化修饰研究:脑蛋白质氧化修饰与神经系统退行性疾病密切相关,脑蛋白质氧化修饰的鉴定对于衰老及AD病发病机制、药物作用靶标及其生物标志物的研究具有重要价值。利用羰基检测试剂及其抗体,通过western-blot分析和IMALDI TOF/TOF MS鉴定,共鉴定127个人脑氧化蛋白,26个在胎儿和老年小脑中均被氧化,14个在胎儿小脑中特异氧化,87个在老年小脑中特异氧化。这些共同氧化的蛋白质也许是衰老的关键引擎分子,很多能量代谢的酶类和一些氧化胁迫保护性蛋白在老年人脑中被发现氧化。在1月龄,12月龄和24月龄的SD-大鼠的颞叶组织中发现Cu,Zn-超氧化物歧化酶和泛素一结合酶E2N随着年龄的增长,氧化程度不断增强,这两个蛋白质的氧化修饰在脑的发育和衰老中发挥重要作用。
(4)不同发育阶段脑蛋白质磷酸化修饰研究:蛋白质的磷酸化修饰是生物体内重要的修饰方式之一,是真核细胞一种最普遍的调控手段。利用nano-LC-LTO液质联用质谱研究了不同发育阶段的大鼠的大脑全蛋白质组和磷酸化蛋白质组。对6个月,12个月和24个月的大鼠颞叶组织进行了磷酸化修饰分析,分别鉴定了1584,1339和1175种蛋白质及100多个磷酸化修饰位点,发现细胞骨架蛋白及微管相关蛋白tau被普遍磷酸化,但不同发育阶段,这些蛋白的磷酸化位点和程度都不同。这为深入研究磷酸化在哺乳动物脑的发育与衰老中的作用机制提供了重要的线索。
(5)抗氧化药物的脑蛋白质组作用机制研究:衰老及神经系统退行性疾病均与脑蛋白质的氧化程度有关,目前严重缺乏对其发病机制研究和有效的治疗药物。对21月龄的大鼠灌胃抗氧化药物TSG给药至24月龄,发现给药大鼠脑中的蛋白质氧化程度明显降低,SOD1、SOD2、泛素-结合酶E2N、肽脯异构酶氧化程度明显减弱,在蛋白质组水平揭示了抗氧化药物的作用机制。
本研究初步发现了在脑的发育过程中的一些关键调控蛋白和一些重要的修饰,初步建立了脑蛋白质组数据库,为进一步研究脑的发育、衰老机制、神经系统退行性病变发病机理、生物标志物及新的治疗药物的开发打下了坚实基础。
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