论文部分内容阅读
研究目的外科手术治疗仍然是众多疾病的首选治疗,其产生的术后疼痛也不利于患者的术后快速康复。使用传统的阿片类药物管理疼痛又会产生诸多副作用,因此找到一种新的安全有效的药物应用于围手术期的多模式镇痛疼痛管理中是很有必要的。本研究通过建立大鼠足底切口模型,研究不同剂量乌司他丁（ulinastatin,UTI）和不同给药时间点对切口痛模型大鼠的疼痛行为学的影响。研究方法成年雄性SD大鼠共210只,8～10周龄,体重200～250 g,进行下述实验研究:（1）建立大鼠足底切口痛模型,采用前给药和后给药的方式,联合单次给药和连续给药的手段,观察单次腹腔注射UTI对切口术后痛的的预防和治疗作用,以及连续给药的长期治疗作用,并在此基础上观察连续使用UTI是否产生耐药作用。（2）建立痛敏预点燃（hyperalgesic priming）模型,采用前给药和后给药的方式,观察UTI对大鼠切口后痛慢性化的影响。（3）建立大鼠足底切口痛模型,观察UTI联合舒芬太尼对大鼠切口后痛的作用关系,并探讨阿片受体是否介导UTI的镇痛作用。研究结果（1）与假手术组比较,切口模型组大鼠出现明显的机械性痛敏,表现为术后2 h手术侧机械刺激缩足反应阈值（paw withdrawal mechanical threshold,PWMT）明显下降,且至少稳定维持10 d左右,于术后14 d恢复至术前基线水平,而对侧的PWMT在整个观察期未发生明显变化,说明足底切口模型是一个稳定的术后痛模型,可以用于临床药物评价。本研究发现单次腹腔前注射UTI（10000,50000,100000 U/kg）呈剂量依赖性地抑制足底切口引起的机械性痛敏,而对对侧后足的PWMT没有明显影响,提示UTI可以预防术后疼痛的发生;在切口手术前0.5h给予UTI（100000,200000 U/kg）呈剂量依赖性翻转切口引起的机械性痛敏,UTI（100000,200000 U/kg）的镇痛作用在30 min达顶峰,作用时间至少维持120min,而UTI（10000,50000 U/kg）对切口引起的机械性痛敏无翻转作用,对侧后爪的PWMT在此期间没有明显变化,提示UTI可以翻转术后急性疼痛的维持;连续给予UTI（100000 U/kg）6 d,可以持续发挥镇痛作用,并且可以缩短机械痛敏的持续时间;此外,连续7 d给予UTI治疗不会产生药物耐受性。（2）手术前0.5 h给予UTI（100000 U/kg）能够显著改善大鼠手术同侧足底注射PGE2引发的机械性痛敏,表现为PGE2注射后3 h和24 h的PWMT显著提高,提示UTI能够预防术后疼痛慢性化;单次给予UTI（100000 U/kg）治疗能够显著减轻大鼠同侧足底注射PGE2后3 h的机械性痛敏,提示UTI能够翻转术后疼痛慢性化。（3）UTI（100000 U/kg）联合舒芬太尼（0.5,1μg/kg）产生的镇痛作用比单独使用UTI或单独使用舒芬太尼的镇痛作用更大,说明UTI联合舒芬太尼可增加舒芬太尼的镇痛作用;而术前给予纳洛酮对UTI产生的镇痛作用无明显影响,提示UTI产生的镇痛作用是非阿片类受体依赖的;此外,单次注射UTI（100000 U/kg）对正常大鼠的基础PWMT无明显影响。研究结论（1）腹腔单次注射UTI既可显著抑制大鼠足底切口后急性痛敏的发生,也可翻转足底切口后急性痛敏的维持,且UTI的镇痛作用是非阿片受体依赖的。（2）腹腔连续注射UTI可显著缩短大鼠足底切口后急性痛敏的持续时间,且不产生耐药现象。（3）腹腔单次注射UTI既可预防也可翻转大鼠足底切口后疼痛慢性化。（4）UTI与舒芬太尼联合使用可以增加舒芬太尼对切口痛的镇痛作用。