腹侧外膝状体到外侧缰核通路对药物滥用障碍与其所诱发的抑郁样行为的影响作用及机制研究

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目的:药物滥用障碍是指通过对成瘾性药物的摄取使患者对此种成瘾性药物产生依赖,当药效消失时,迫使患者对药物进行反复性摄取,从而失去对成瘾性药物的自控能力,并在长期无法摄取成瘾性药物时,患者将产生严重的戒断症状,诱发复吸行为的产生。研究表明,大量的药物滥用障碍患者往往伴随有抑郁症的发生。然而,目前对于药物滥用障碍及其诱发的抑郁并发症的发病机制仍然知之甚少。外侧缰核(Lateral habenula,LHb)是负责联系前脑与中脑的一个关键核团。大量证据表明LHb内神经元的活动状态与药物滥用障碍调控密切相关。本课题组前期研究发现腹侧外膝体(vLGN)可直接投射至LHb,且此通路可通过调节LHb神经元活动进而影响抑郁样行为。在此基础上,本课题重点研究vLGN-LHb通路在药物滥用障碍行为和其诱发的抑郁样行为中的调控作用及机制,从而进一步提高我们对药物滥用障碍及其诱发的抑郁症发生机理的认识,并为药物滥用障碍的治疗策略开发提供理论基础。方法:(1)通过进行为期10天的可卡因持续注射来构建小鼠的成瘾模型。并且在可卡因注射结束之后进行为期8天人为戒断。之后通过条件位置偏好行为学范式测得复吸指标,通过糖水偏好和强迫游泳行为学范式测得抑郁样行为指标。(2)在构建成瘾和戒断模型期间,通过化学遗传方法特异性兴奋vLGN-LHb通路,从而检测vLGN-LHb通路在调控复吸行为及药物滥用障碍所诱发的抑郁样行为中的作用。(3)在构建成瘾和戒断模型期间,通过光疗干预激活retina-vLGN-LHb通路,检测光能否通过激活retina-vLGN-LHb通路抑制LHb活动,并对复吸行为及药物滥用障碍所诱发的抑郁样行为进行调节。(4)通过电生理方法检测成瘾模型中LHb内神经元活动变化模式,并评估化学遗传学/光疗激活vLGN-LHb通路对LHb神经元活动的影响。结果:(1)通过可卡因成瘾模型的建立,我们发现成瘾小鼠条件位置得分显著增加,并伴有LHb内神经元异常电活动显著增加。(2)在构建成瘾模型期间特异性激活vLGN-LHb通路并不会显著改善小鼠的成瘾行为,但可显著改善成瘾小鼠在戒断之后的复吸行为以及药物滥用障碍所诱发的抑郁样行为。电生理检测发现激活vLGN-LHb通路可显著降低成瘾小鼠LHb内神经元的异常放电。(3)在构建成瘾模型期间进行光疗干预可显著改善小鼠戒断之后的复吸行为,并伴有LHb内异常电活动的减少。结论:特异性激活vLGN-LHb通路或者光疗干预可显著改善可卡因诱发的复吸行为以及药物滥用障碍所诱发的抑郁样行为,并可显著减少由药物成瘾诱发的LHb内异常电活动。
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