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目的：随着人口老龄化到来,人民生活水平的提高,生活方式的改变,糖尿病发病率逐年增高。糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一种临床常见病、多发病,新的WHO分类方法将其主要分为四种类型,即1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和其他特殊类型糖尿病。2型糖尿病以胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)为其主要特征。随着病情的进展,该病的慢性并发症可延及全身各系统、各重要器官。糖尿病脑病(diabetic encephalopathy, DE)是其中枢神经系统主要并发症之一,以轻中度的认知功能障碍为其主要临床表现,但是其发病机制尚不十分明确。内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)是在应激条件下,为维持细胞内环境稳定,保持细胞生存,细胞启动的自身保护反应机制。国外研究证实内质网应激参与了胰岛素抵抗的发病过程。胰岛素抵抗不仅存在于外周,还存在于中枢神经系统,通过某种机制引起胰岛素的生物学效应发生障碍或者不足,导致或促进糖尿病脑病的发生。因此研究内质网应激与糖尿病脑病发病的关系具有十分重要的意义,为解读糖尿病脑病的发病机理提供有力证据。本研究中的金智达胶囊(Jin zhida Capsule)是以组分中药(Multi-component Chinese Medicine)为研究形式,是战丽彬教授课题组结合多年实验研究和临床经验,选取能有效改善学习记忆力的中药成分,进行优化配比组方。本方选药精简,具有安神益智、醒神开窍的作用,有很大研发价值。因此本实验将探讨金智达胶囊对于糖尿病脑病大鼠的认知功能改善以及它的作用机制。方法：1.适应性喂养3天后,将健康的成年SPF级雄性SD大鼠随机分为空白对照组、糖尿病脑病组、金智达胶囊低剂量组、中剂量组和高剂量组,共5组。2.采用高脂饲料喂养联合小剂量链脲佐菌素(streptozocin,STZ)腹腔注射建立2型糖尿病模型。高脂饲料喂养组大鼠腹腔注射STZ溶液,空白对照组注射等体积的柠檬酸缓冲液。STZ注射72h后尾静脉取血,测定随机血糖,随机血糖>16.7mmol/L者,初步判定糖尿病模型建立成功。行空腹血清胰岛素水平(fasting serum insulin,FSI)的测定、口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)和胰岛素耐量试验(insulin tolerance test, ITT)验证模型大鼠是否存在糖耐量异常、胰岛素抵抗等。期间观察大鼠的一般状况,每10天监测一次随机血糖。3.药物干预阶段,低、中、高剂量组灌服治疗药物,每天两次,间隔12小时,空白对照组和糖尿病脑病组灌服等体积生理盐水,连续5周。治疗结束后断头取脑,脑组织冰冻保存备用。4.采用跳台和Morris水迷宫两种测试方法进行行为学评价,比较各组大鼠学习记忆力的差异。5.通过Western blotting方法观察各组大鼠海马GRP78、PERK、eIF2α蛋白表达变化。结果：1.高脂饲料喂养组大鼠体重显著增加(P<0.05)。STZ注射后,大鼠出现了多饮、多食、多尿等症状,随机血糖、空腹血清胰岛素水平显著性升高(P<0.05),糖耐量异常(P<0.01),胰岛素耐量异常。后期体重逐渐下降。2.治疗结束后,除空白对照组,其余四组均存在体重显著性地下降(P<0.05),饮食量、饮水量增多(P<0.01),肛温则无显著变化,药物干预前后血糖无显著性变化。3.行为学结果显示：糖尿病脑病组学习记忆成绩下降(P<0.05),低、中剂量组改善不明显,高剂量组成绩有显著性提高(P<0.05)。4. Western blotting结果显示：PERK、eIF2α蛋白水平各组间无差异。糖尿病脑病组、低剂量组、中剂量组大鼠海马GRP78、磷酸化PERK、磷酸化eIF2α水平显著增加(P<0.05),而高剂量组GRP78、磷酸化PERK,磷酸化eIF2α水平减弱(P<0.05)。结论：1.高脂饲料喂养联合小剂量STZ注射建立的2型糖尿病模型大鼠出现了学习记忆障碍,可作为较好的糖尿病脑病动物模型。2.糖尿病脑病大鼠学习记忆障碍可能与内质网应激PERK信号途径被启动有关。3.金智达胶囊对糖尿病脑病大鼠学习记忆障碍有改善作用,其中高剂量组改善作用显著。4.高剂量金智达胶囊改善糖尿病脑病大鼠学习记忆力可能是通过影响内质网应激PERK信号传导通路来实现的,这可能与减弱蛋白GRP78、磷酸化PERK以及磷酸化eIF2α的表达有关。