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研究目的探讨高危型人乳头状瘤病毒(High-Risk Human Papillomavirus,HR-HPV)和子宫颈癌/癌前病变的潜在危险因素,建立HR-HPV感染和子宫颈癌/癌前病变的风险预测模型,为我国妇女筛查高危人群及制定筛查策略提供依据。材料与方法1.HR-HPV感染和子宫颈癌/癌前病变的危险因素研究及患病风险预测模型构建:(1)基于1999～2008年由中国医学科学院肿瘤医院开展的18项子宫颈癌筛查项目的汇总数据,其中危险因素信息主要由问卷调查方式获得(滴虫感染资料将由问卷调查和细胞学诊断两种方式确定),HR-HPV检测和组织病理学诊断均在中国医学科学院肿瘤医院的中心实验室和病理科完成。(2)通过logistic回归的单因素分析、多因素分析、分层分析评估人口学因素、性行为相关、婚孕史、吸烟和滴虫感染对HR-HPV和中度及以上子宫颈上皮内瘤样病变(Cervical Intraepithelial Neoplasia Grade 2 or Worse,CIN2+)单独效应及交互作用。(3)纳入相应危险因素,利用logistic回归构建患病风险预测模型,并采用受试者工作特征曲线下面积(Area Under Curve,AUC)及95%可信区间(Confidence Interval,CI)评价模型准确性,采用Hosmer-Lemeshow评价模型精确性。2.子宫颈癌/癌前病变的发病风险预测模型构建:(1)利用前瞻性队列的四次随访(1999年、2005年、2010年、2014年)数据,基于四次随访人群的完整数据集,采用广义估计方程,评估潜在危险因素与HR-HPV感染和CIN2+的关联。(2)基于基线病理结果<CIN2人群的后3次随访数据集,以CIN2+为结局指标,采用广义估计方程,建立子宫颈癌/癌前病变的发病风险预测模型,并采用AUC和精确度曲线斜率评价其准确性和精确性。研究结果1.HR-HPV感染和子宫颈癌/癌前病变的危险因素研究及患病风险预测模型构建:(1)年龄、地区、教育水平、妇女性伴侣个数、丈夫婚外性行为、使用避孕套避孕和绝经状态是影响HR-HPV感染的独立因素。校正HPV感染后,年龄、较早初次性行为、口服避孕药是CIN2+的独立危险因素。(2)校正混杂因素后,曾/现主动吸烟者感染HR-HPV的风险是从未动吸烟者的1.45 倍(95%CI:1.10-1.91),CIN2+检出风险则为 1.89 倍(95%CI:1.03-3.44)。被动吸烟者感染HR-HPV的风险是无被动吸烟者的1.11倍(95%CI:1.00-1.24),与CIN2+风险无统计学关联。(3)由液基细胞学(Liquid Based Cytology,LBC)和问卷调查确定的滴虫感染者HR-HPV感染风险均增加,其危险度OR(Odds Ratio,OR)和95%CI分别为1.33(1.12-1.58)和1.00(0.91-1.10);校正HPV感染和其他因素后,由LBC和问卷调查确定的滴虫感染者的CIN2+检出风险均下降,其OR和95%CI分别为0.56(0.35-0.91)和 0.70(0.56-0.88)。(4)HR-HPV的患病预测模型的灵敏度和特异度为61.9%与59.9%,纳入醋酸染色后肉眼观察(Visual Inspection of Acetic Acid,VIA)检查的CIN2+预测模型的灵敏度和特异度分别为57.6%与84.9%;而纳入HPV检测和VIA检测的CIN2+预测模型的灵敏度和特异度分别为96.3%与85.5%。2.子宫颈癌/癌前病变的发病风险预测模型构建:(1)年龄和妇女婚外性行为是HR-HPV多时点感染的危险因素,其OR和95%CI分别为1.40(1.22-1.63)和1.58(1.39-1.81);校正HR-HPV感染后,绝经状态是CIN2+的独立危险因素,其OR和95%CI为:1.67(1.26-2.23),其他影响因素尚未发现有统计学差别。(2)纳入年龄、绝经状态、随访时间及他们的交互作用的子宫颈癌/癌前病变发病风险预测模型AUC及95%CI为0.866(0.857-0.875),该回归模型的实际发生概率和预测发生概率的回归系数斜率为1。研究结论1.鉴于年龄、初始性行为年龄、口服避孕药、主动吸烟和滴虫感染不同程度对HR-HPV和CIN2+的影响,故提倡不过早开始性行为;鼓励年龄较大妇女(大于35岁以上)和较早开始性行为的妇女定期筛查;戒烟、控制公共场合吸烟或被动吸烟暴露;重视妇科感染,早期治疗,综合预防和控制HR-HPV感染及子宫颈癌。另外,本研究提供的HR-HPV感染预测模型和纳入VIA检查的CIIN2+预测模型均具有潜在的筛查应用价值;而纳入HPV检测和VIA检测的CIN2+预测模型应用价值尚不明确。2.基于纵向数据评估提示:加强对HR-HPV感染、具有高危性行为因素(初次性行为过早、妇女多个性伴侣)和已绝经女性的子宫颈癌筛查与随访监测。另外,本研究提供的子宫颈癌及癌前病变发病预测模型可以作为健康管理提供风险评估的科学依据。