目的: 肺癌是全球恶性肿瘤死亡的最常见原因，每年死亡人数超过100万，其中大约85％的肺癌是非小细胞肺癌。目前，在新发的肿瘤患者中有高比例患者同时患有糖尿病。最近的流行病学证据表明，糖尿病可能参与了某些肿瘤如肝癌，结直肠癌，胰腺癌的起始和转移过程。然而，糖尿病在非小细胞肺癌中的作用机制仍不清楚。 琥珀酸脱氢酶亚基5（SDH5）是组装琥珀酸脱氢酶所必需且重要的因子。SDH5基因缺陷的细胞会因此完全没有琥珀酸脱氢酶活力，细胞代谢出现障碍。近些年研究发现SDH5突变与几种癌症如副神经节瘤和胃肠道间质瘤发生发展密切相关。但SDH5在非小细胞肺癌中的研究尚不清楚。因此我们的目的是为了探讨SDH5是否参与了肺癌合并糖尿病患者疾病的发生发展过程及其具体机制。
　　方法: 我们首先收集了30例非小细胞肺癌合并糖尿病患者外周血和组织标本，同时利用荧光实时定量PCR检测了血浆和组织中SDH5 mRNA的表达状况，利用统计学方法，探究SDH5表达量与患者分期间的关系。接着我们结合生物信息学技术分析预测了SDH5相互作用的基因及有关信号通路。同时体外通过代谢分析，组织免疫组化，免疫荧光， RT-PCR, Western-blot及流式细胞学等方法进行检测。接着进一步将体外实验结果在糖尿病裸鼠上加以验证。
　　结果: 本研究中，我们探究了SDH5基因在肺癌体内和体外实验中的作用。我们发现在30例非小细胞肺癌患者中，其血浆和肿瘤SDH5mRNA水平呈正相关（rho = 0.943， P <0.01），淋巴结转移患者的SDH5表达较低。 生物信息学分析提示SDH5与肿瘤糖酵解，转移基因及信号通路呈负相关。体外实验发现下调SDH5可以促进NSCLC细胞系A549, HCC827发生EMT并增强其侵袭迁移能力。同时进一步实验发现下调SDH5可以促进糖酵解过程，造成乳酸水平升高。机制方面，我们发现下调SDH5可抑制Nrf2入核，增强了ROS表达，从而稳定HIF-1a并发挥生物学作用。当采用NAC(ROS清除剂)后，可逆转SDH5对NSCLC代谢转移的影响。在动物实验中我们下调SDH5导致糖尿病裸鼠中多个淋巴结的肿瘤转移，组化结果也提示该转移与EMT密切相关。
　　结论: 综上所述，我们的研究结果首次证明了SDH5在肺癌代谢相关转移中的作用，尤其是其对瓦博格效应的影响。SDH5可能是体内和体外高糖介导的EMT过程中的保护因子，因此为癌症转移的非侵袭性预测和治疗靶点提供了新的视角。