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天然来源生物活性化合物的结构改造是发现新药先导化合物的一个重要途径，进行结构改造的有效的手段之一就是在活性先导母体分子中引入杂环结构片断。本论文以β-内酰胺抗生素母核化合物及甘草次酸（GA，甘草的主要活性三萜类化合物）等天然来源化合物为基础，通过引入五元杂环片断等结构改造的手段，设计并合成了系列新型结构的药物前体衍生物；经过初步活性测试，发现了较高活性的化合物。同时，深入地研究了合成上述目标产物所应用的核心反应-1，3-偶极环加成反应得反应方法与反应条件，并对其应用进行了详细描述。β-内酰胺抗生素通过抑制细菌细胞壁的合成而达到杀灭细菌的效果，但是其核心β-内酰胺环很容易被β-内酰胺酶水解破坏。自从发现青霉素以来，各种不同结构的β-内酰胺类抗生素被用来杀灭细菌，至今仍有40多个此类药物应用于临床。它们从结构上都拥有β-内酰胺环核心结构，其区别在于分别含有不同结构的侧链取代基而产生不同的药理特性和对β-内酰胺酶的稳定性差别。由于这些抗生素的长期与广泛使用，目前全球范围的对β-内酰胺抗生素产生耐药的病原菌急剧增加，其主要原因是各种β-内酰胺酶不断的出现。如今解决β-内酰胺抗生素细菌耐药性问题的方法有：（a）改变β-内酰胺类化合物的结构，使之对β-内酰胺酶不敏感；（b）联合使用β-内酰胺抗生素／β-内酰胺酶抑制剂。为了发现新的抗生素药物，本论文从改造侧链结构入手，以稳定的五元杂环为取代基，设计并合成了新型β-内酰胺类抗生素和酶抑制剂杂环衍生物。基于苯唑青霉素的结构和实验室之前的工作，并充分利用芳基异噁唑环的结构稳定性和特殊的生物认知性，设计了侧链包含（3-芳基-4-取代）异噁唑-5-甲酰基基团的青霉素类和头孢菌素类衍生物。以苯甲醛系列化合物为原料通过成肟、1，3-偶极环加成和氧化等反应合成了侧链片断；通过与母环化合物连接完成了对目标化合物的合成。最终得到了系列青霉素衍生物（如下图，R-IS-6类化合物17个）和系列头孢菌素衍生物（包括R-IS-7类7个、R-IS-D类6个、R-IS-T类3个）。改进了合成工艺，使之适用于大规模生产；尤其是在偶极环加成反应中应用Cu（Ⅰ）做催化剂，取得比较理想的结果。对代表性化合物进行了抗菌活性试验，显示出较强的抗菌活性。同时，基于β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦结构，利用点击化学和组合化学思想，设计并合成了2β-三氮唑杂环取代的β-内酰胺酶抑制剂类衍生物。以6-APA为起始原料，合成了含有叠氮基团取代的中间体；进而利用叠氮化物与不同端炔化合物的1，3-偶极环加成反应方便的合成了目标分子；并改进了三氮唑类β-内酰胺衍生物的合成方法。2β-三氮唑杂环取代的β-内酰胺酶抑制剂类衍生物化学库其中：R1为H、-Cl、-F、-Br、-OCH3、-NO2、-CF3、2，4-diCl等；COOR2为羧酸和羧酸盐：R3为头孢C-3位取代基，包括：-CH2OAc、-CH3和巯基杂环取代基：X为-Ph、-CH2OH-C（CH3）3。甘草次酸是甘草的主要活性化合物，其衍生物具有多种药理活性如抗炎、抗病毒、抗变应性、抗肝毒、抗癌等活性并可抑制黑色素的生成。最近研究发现甘草次酸可以延缓自身免疫疾病的发展，是一类具有甜味的化合物，并已被广泛的应用于美白和防晒化妆品中。但是该类药物长期大剂量服用可引起类醛固酮增多等毒副作用。因此，要提高疗效、降低毒副作用并发现新的生物活性，需要对其进行结构改造，合成结构新颖的衍生物。基于18β-甘草次酸构效关系的分析以及对分子中多个官能团的化学反应特性的认识，本论文设计并合成了两个系列新型杂环取代系列的甘草次酸衍生物。合成中以18β-甘草次酸为原料，通过1，3-偶极环加成核心反应得到目标产物。先是在甘草次酸的母体结构的活性位点（如3-羟基和30-羧基）引入叠氮或端炔基团；所生成中间体再进一步进行偶极环加成反应，生成1，2，3-三氮唑环和异噁唑环片断，并通过杂环桥引入其他的具有增效作用的取代基如糖基、芳香基团、胺基等；并且对反应比较特殊的甘草次酸类衍生物参与的反应进行了条件优化，取得了较好的结果。为进一步的生物活性测试、结构优化乃至获得高效低毒的新型先导分子打下了基础。新型甘草次酸杂环类衍生物：其中，Gly代表糖类取代基；Ar代表芳香环取代基：X、Y是氧或氮原子。为了保证以上合成工作的顺利进行，本论文深入研究了上述两类目标化合物合成的核心反应——叠氮化物或腈氧化物与端炔化合物之间的1，3-偶极环加成反应。论文综述了偶极环加成反应和点击化学的进展，特别对Cu（Ⅰ）催化的腈氧化物或叠氮化物与端炔化合物之间的1，3-偶极环加成反应进行了理论分析与实验研究对反应条件进行了优化，确立了实验室中进行反应的最佳操作条件。以此为核心，以价廉易得的小分子原料通过数步反应，分别合成了异噁唑、三氮唑杂环取代的甲烷衍生物和三嗪联三氮唑杂环衍生物这两个比较有意义的小分子化合物库，达到了分子的多样化。异噁唑、三氮唑杂环取代的甲烷衍生物；三嗪联三氮唑杂环衍生物其中，R=Cl、Me、OMe、NO2等：R1=OMe、OPh、NMe2：R2=N3、OMe、OPh、NMe2：Q=Ph、t-Bu。