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酒依赖是一种受到很多微效基因和环境因素共同作用的复杂疾病,有很高的遗传决定性。当前酒依赖的分子遗传学研究普遍关注的是寻找与酒依赖相关的致病基因,研究策略主要采用群体关联和连锁分析方法,已经鉴定一些典型的候选基因,如:乙醇脱氢酶基因簇(ADHgenes)、乙醛脱氢酶基因簇(ALDHgenes)和多巴胺受体2基因(DRD2)、γ-氨基丁酸受体α2基因(GABRA2)和毒蕈碱型乙酰胆碱受体M2(CHRM2)等。周期性饮酒行为是酒依赖发生所必需的,在高加索人群中我们发现饮酒行为有很高的遗传率(h~2=50%～60%)。本研究中鉴定饮酒行为表型与几个重要候选基因NCAM1、酒精代谢酶系的相关性。研究样本为904个不相关的欧裔美国高加索人。利用分离试剂盒(Gentra systems,Minneapolis,MN,USA),从人的血液中提取全基因组DNA。通过Affymetrix Mapping 250k Nsp1和AffymetrixMapping 250k Sty1微点阵,进行SNP基因分型。通过HelixTree 5.3.1(Golden Helix,Bozeman,MT,USA),对所有的数据使用等位基因、基因型和单体型关联方法进行统计分析。我们对位于染色体11q23.1处神经中枢细胞粘附分子1基因(NCAM1)使用96个高密度SNPs标记来进行关联研究,滑动窗口单体型关联(5-SNP)分析表明,在男性群体中,位于内含子5区域内的rs1975259位点与饮酒行为显著关联(校正P=9.60E-05)。NCAM1编码的蛋白质NCAM,参与神经中枢的多种功能,与大脑中的多巴胺有关系。但由于在整个群体和女性群体中得到的结果并不显著,所以,也不排除NCAM1与性别之间有很大关联。我们使用88个SNPs标记对乙醇脱氢酶基因簇和356个SNPs标记对乙醛脱氢酶基因簇进行关联研究。通过单体型关联分析,在整个群体中,位于染色体9p11.1上的ALDH1B1表现出了与饮酒行为的显著性关联结果(rs7856735,校正P=0.0056;rs12352894,校正P=0.0074),在女性群体中得到相似结果(rs12352894,校正P=0.0079)。基因型关联分析也证明,女性群体中位于ALDH1B1上游的rs2585668位点达到显著性水平(校正P=0.0266)。而先前研究中,虽然ALDH1B1 arg90leu未被检测出与酒依赖之间存在关联,但ALDH1B1 69val变异与不饮酒和减少饮酒量有关。我们研究认为ALDH1B1 ala69val、arg90leu等位基因多态性差异对饮酒相关行为没有明显地影响,但位于ALDH1B1基因的上游区域rs7856735、rs12352894和rs2585668位点与饮酒行为有显著性关联,这一关联结果在先前的酒依赖遗传学研究中从未被报道过。还有,ADH基因簇和ALDH脱氢酶基因簇中一些先前研究的热点基因在本次研究中并没得到重复。这很可能是SNPs标记的密度还不够,没有覆盖到先前的显著性位点,例如:Affymetrix 5.0 SNP芯片在ADH1B基因没有SNP标记。而且,酒依赖候选基因的多态性差异分布在不同人群中,例如:在高加索人中几乎没有ALDH2*2等位基因。