通过破坏BDNF基因调控位点建立一种新的肥胖和Ⅱ型糖尿病小鼠模型

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肥胖和Ⅱ型糖尿病的日益流行成为威胁现代人生命健康的一个世界性问题。大脑在调节体重和糖代谢平衡方面起着关键作用,这种调节发生障碍可能会导致肥胖和Ⅱ型糖尿病。研究表明脑源性神经营养因子(BDNF)基因的突变与肥胖和Ⅱ型糖尿病相关。BDNF在下丘脑及背侧迷走复合体(DVC)中具有中枢性抑制摄食的作用,同时BDNF也可能具有内分泌作用。然而,体内BDNF基因的表达调控机制目前还不清楚。 本研究建立了一个新的突变小鼠品系,Timo(具有肥胖表型的转基因插入突变体),在这个品系里转基因片段的插入破坏了一个潜在的调控Bdnf基因表达的染色体区域。通过染色体步移技术进行鉴定并经过基因定位和DNA印迹技术确证,这个新的基因调控区位于小鼠2号染色体上Bdnf基因上游857kb处。这个基因调控区在小鼠、大鼠、狗及人的基因组中均保守且包含多个高度保守的序列。其中两个序列在体外实验中能够上调在Bdnf基因的启动子Ⅰ或启动子Ⅲ控制下的报告基因的表达。值得关注的是,这些保守序列含有多个参与能量平衡调节的转录因子的可能的结合位点,如STAT3和CREB。在Timo纯合子小鼠中,BDNF的mRNA和蛋白的表达在下丘脑中均被下调,血清BDNF水平也下调至野生型小鼠的30%左右。Timo纯合子小鼠显示与肥胖相关的表型,包括摄食过量、肝脏重量增加、肝部脂肪病变、体重及脂肪含量显著增加并伴有瘦素(Leptin),胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇血清水平的提高。这些突变小鼠同时表现有Ⅱ型糖尿病的表型,例如不依赖于肥胖的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量下降、依赖于年龄的高血糖症以及寿命缩短。因此,我们建立了一个新的肥胖和Ⅱ型糖尿病的小鼠模型。对Timo纯合子小鼠的分子和表型分析表明,在Bdnf基因上游857kb处存在一个基因调控区域,对BDNF表达、体重以及血糖平衡进行着调节。
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