去甲肾上腺素调控脂多糖介导的基质金属蛋白酶-9表达及机制研究

来源 :浙江大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:chungkhoan2002
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研究背景动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病,不稳定粥样硬化斑块的破裂导致血栓形成及急性冠脉综合症的发生。基质金属蛋白-9可以降解细胞外基质,研究表明,基质金属蛋白酶-9表达分泌失衡,与粥样斑块的不稳定密切相关。脂多糖与去甲肾上腺素均可参与粥样斑块的病理发展过程。但脂多糖与去甲肾上腺素如何调控基质金属蛋白酶-9的表达及相关的机制仍不清楚。我们的研究目的是探讨去甲肾上腺素与脂多糖,这两种与动脉粥样硬化相关的因子,对于基质金属蛋白酶-9表达的调控及机制。研究方法单核细胞参与粥样硬化斑块的病理进程。我们利用单核细胞系THP-1以及THP-1诱导分化来的巨噬细胞测定去甲肾上腺素与LPS对基质金属蛋白酶-9表达的影响。主要研究方法包括:1.利用实时定量PCR检测基质金属蛋白酶,基质金属蛋白酶内源性抑制剂-1mRNA在单核细胞的表达情况。2.利用Elisa测定细胞上清中基质金属蛋白酶-9以及基质金属蛋白酶内源性抑制剂-1的表达。3.利用明胶酶谱方法测定THP-1以及THP-1诱导而来的巨噬细胞基质金属蛋白酶-9的明胶降解活性。4. Western Blot实验研究去甲肾上腺素与脂多糖对基质金属蛋白酶-9分泌相关信号通路的调控。5.通过应用肾上腺素受体抑制剂,MAPK通路抑制剂以及C-FOS siRNA等干预手段来阐明具体的机制。研究结果1.去甲肾上腺素可以上调脂多糖介导的THP-1细胞基质金属蛋白酶-9/基质金属蛋白酶内源性抑制剂-1的mRNA以及蛋白表达。2.在THP-1及THP-1诱导的巨噬细胞,去甲肾上腺素可以增强脂多糖介导的基质金属蛋白酶-9的酶活性。3. Beta肾上腺素受体抑制剂普萘洛尔预处理可以抑制去甲肾上腺素/脂多糖介导的基质金属蛋白酶-9的表达,而alpha肾上腺素受体抑制剂酚妥拉明则没有作用。4.去甲肾上腺素上调脂多糖介导的单核细胞ERK, JNK的磷酸化水平,并抑制P38的激活。ERK, JNK抑制剂抑制了去甲肾上腺素和脂多糖介导的基质金属蛋白酶-9的分泌及酶活性。5.去甲肾上腺素可以上调LPS介导的C-FOS的表达。这种作用可以被ERK, JNK的抑制剂以及普萘洛尔所逆转。C-FOS敲低后,去甲肾上腺素/LPS介导的MMP-9的酶活性上调被抑制。6.去甲肾上腺素可以上调脂多糖介导的C-JUN的磷酸化水平。结论1.去甲肾上腺素可以增强脂多糖介导的单核细胞与巨噬细胞基质金属蛋白酶-9的表达及酶活性。2.去甲肾上腺素通过激活Beta肾上腺素受体来实现与脂多糖的协同作用。3.去甲肾上腺素通过激活细胞内的ERK/JNK信号通路调控脂多糖介导的THP-1基质金属蛋白酶-9的表达。4.AP-1转录因子的组成成分C-FOS以及C-JUN在去甲肾上腺素与脂多糖协同介导基质金属蛋白酶-9的过程中起重要作用。
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