背景:　　 近年来循证医学(Evidence Based Medicine)得到了迅速发展，基于Meta分析的循证医学研究结果也作为较高级别的证据来指导临床实践。目前，在诊断试验评价领域，meta分析的方法相当有限，主要是基于灵敏度、特异度、SROC曲线下面积(AUC)等少数指标，而这些指标的meta分析不足以完整的评价诊断试验的综合效应。由于ROC曲线的功能主要局限于最佳诊断界点(cut-offpoint)的筛选，因此基于ROC的AUC的Meta分析不具有应用价值。灵敏度和特异度是一对呈相反方向变化的指标，不能完整反映诊断价值，故基于它们的meta分析也具有相同的缺陷。Youden指数作为诊断试验评价的综合指标，避免了上述指标缺陷，能够整体反映诊断价值，但其Meta分析方法尚未见文献报道。　　 Youden指数由灵敏度和特异度之和组成，它将灵敏度和特异度的重要性同等看待。不过，在临床诊断的应用中，由于疾病的性质不同，对于灵敏度和特异度的权重要求也不同。针对这一实际问题，李丹玲和陈平雁提出了加权Youden指数的方法，将加权Youden指数定义为Jw=2[w·SEN+(1-w)·SPE]-1，其中0≤w≤1，进一步满足了临床应用的需求。那么，加权Youden指数的Meta分析方法同样是一个值得研究的课题。　　 目的:　　 本研究的目的是建立Youden指数和加权Youden指数的Meta分析合并效应量估计方法，以及两个加权Youden指数之差的合并效应量估计方法，为诊断试验评价的Meta分析提供新的更加符合临床实践的分析工具。　　 方法:　　 假设各个研究之间相互独立，同一个研究中灵敏度和特异度彼此相互独立，且均服从二项分布。　　 考虑固定效应模型和随机效应模型建立Youden指数和加权Youden指数的合并效应量估计方法。在固定效应模型下，Youden指数和加权Youden指数采用三种方法进行估计，分别是最大似然估计方法、Mantel-Haenszl估计方法以及加权最小二乘方法。在随机效应模型下，采用加权最小二乘方法进行估计。　　 同样考虑固定效应模型和随机效应模型构建两个加权Youden指数差值的合并效应量的估计方法。在固定效应模型下，采用最大似然估计方法，Mantel-Haenszl估计方法和加权最小二乘方法三种方法进行估计，同时给出用于比较两个诊断试验的检验统计量的计算方法。在随机效应模型下，采用加权最小二乘方法进行估计。　　 采用Monte Carlo模拟比较各种方法的统计学性能。　　 结果:　　 1、加权Youden指数的合并效应量估计。　　 ①固定效应模型最大似然方法估计合并效应量:首先建立对数似然方程，l=k∑i=1[ailogSENi+cilog(1-SENi)+dilogSPEi+bilog(1-SPEi)，依据最大似然估计的思想，采用Newton-Raphson迭代方法得到合并的加权Youden指数的估计(J)w。(J)w的方差为var((J)w)=[kΣi=1[(x)i-(y)2i/(z)i]]-1其中，(x)i=1/4w2·n1i/SENi（1-SENi）　　 (y)=-1-w/2w2·n1i/SENi(1-SENi)(z)i=(1-w）2/w2·n1i/SENi(1-SENi)+n2i/SPEi(1-SPEi)进而得到(J)w的双侧(1-α)％的可信区间为(J)w±Zα2√var(J)w。　　 当加权Youden指数的权重w=0.5时，依据以上计算可以得到合并的Youden指数(J)的估计。(J)的方差为仍可以表示为var(J)=[kΣi=1[(x)i-(y)2i/(z)i]]-1其中(x)i，(y)i和(z)i分别为化简为，(x)i=n1i/SENi(1-SENi）　　 (y)i=n1i/SENi(1-SENi)(z)i=n1i/SENi(1-SENi)+n2i/SPEi(1-SPEi)进而得到(J)的双侧(1-α)％的可信区间为(J)±Zα2√var(J)。　　 Mantel-Haenszel方法估计合并效应量:合并的加权Youden指数可表示为(J)wMH=kΣi=1Ti(J)wi/kΣi=1Ti，其中Ti=n1i·n2i/n1i+n2i。(J)wMH的方差估计为var((J)wMH)=4[w2kΣi=1T2ivar(SENi)+（1-w）2kΣi=1T2iVar(SPEi)]/[kΣi=1Ti]2根据(J)wMH的方差的估计，进而可以得到(J)wMH的双侧（1-α）％的可信区间为(J)wMH±Zα2√var((J)wMH)。　　 当加权Youden指数的权重w=0.5时，依据以上计算可以得到合并的Youden指数的Mantel-Haenszel估计为(J)MH=kΣi=1Ti(J)i/kΣi=1Ti。(J)MH的方差估计为var((J)MH)=kΣi=1T2i[ai·cin31i+bi·din32i]/[kΣi=1Ti]进而得到(J)MH的双侧(1-α)％的可信区间为(J)MH±Zα2√var（(J)MH）。加权最小二乘方法估计合并效应量:合并的加权Youden指数的估计为(J)w(l)s=kΣi=1Wi(J)wi/kΣi=1Wi，其中Wi的估计为(W)i=[va(r)((J)w)]-1。(J)wls的方差估计为va(r)((J)wls)=1/kΣi=1Wi，进而得到(J)w(.)的双侧(1-α)％的可信区间为(J)wls±Zα2√var(J)wls）。　　 当加权Youden指数的权重w=0.5时，依据以上计算可以得到合并的Youden指数的加权最小二乘方法的估计仍可以表示为为(J)ls=kΣi=1Wi(J)i/kΣi=1Wi，其中Wi的估计可化简为Wi=[Var((J)i)]-1。则(J)ls方差估计为var((J)ls)=1/kΣi=1Wi。进而可以得到(J)ls的双侧(1-α)％的可信区间为(J)ls±Zα2√var((J)ls）。　　 ②随机效应模型加权最小二乘方法估计合并效应量:在随机效应模型下，采用DerSimonian和Laird(1986)提出的异质性方差的估计方法，得到异质性方差τ2的估计为(τ)2=Q-（k-1)/kΣi=1Wi-kΣi=1W2ikΣi=1Wi，其中，Q=kΣi=1(W)i((J)w-(J)wi）2，(W)i=[var（(J)wi）]-1。考虑异质性方差后，合并的加权Youden指数的估计为(J)*wls=kΣi=1W*i(J)wi/kΣi=1W*i，其中，(W)*i=((W)-1i+(τ)2）-1。(J)wls*的方差估计为var（(J)wls*)=1/kΣi=1W*i。进而得到(J)wls*的双侧(1-α)％的可信区间为(J)wls*±Zα2√ var（(J)wls*）。　　 当加权Youden指数的权重w=0.5时，依据以上计算可以得到在随机效应模型下合并的Youden指数的估计。异质性方差τ2的估计仍可以表示为(τ)2=Q-（k-1)/k∑i=1Wi-k∑i=1W2ik∑i=1Wi,其中，Q=k∑i=1(W)i((J)-(J)i）2，(W)i=[var(J)i]-1。合并Youden指数的估计为(J)*ls=k∑i=Wi*(J)i/k∑i=1W*i，其中，Wi*=Wi+(τ)2。(J)ls*的方差估计为Var((J)ls*)=1/k∑i=1W*i。进而得到(J)ls*的双侧(1-α)％的可信区间为(J)ls*±Zα/2√var((J)ls*）。　　 2、两个加权Youden指数的比较。　　 ①固定效应模型最大似然方法估计合并效应量:首先建立似然函数，L=k∏i=1SENa1i1i(1-SEN1i)c1i SPEd1i1i(1-SPE1i)b1iSENa2i2i（1-SEN2i）c2iSPEd2i2i(1-SPE2i)b2i，按照最大似然估计方法的思想，采用Newton-Raphson迭代方法得到合并的两个加权Youden指数的差值估计DJw，采用矩阵计算可以得到DJw的方差估计为var(DJw)，进而得到DJw的双侧(1-α)％的可信区间为DJw±Zα/2√var(DJw)。根据可信区间的计算方法可以构造出比较两个加权Youden指数差异的检验统计量,Z=DJw/√var(DJw)～N(0,1)。当加Youden指数的权重w=0.5时,所有计算可化简为比较两个Youden指数的差异。　　 Mantel-Haenszel方法估计合并效应量:两个加权Youden指数差值的合并效应量的估计可表示为DJwMH=k∑i=1TiDJwi/k∑i=1Ti，其中Ti=(1/n1i+1/n2i+1/m1i+1/m2i)-1DJwMH的方差估计为var（DJwMH）=k∑i=1Ti2var（DJwi)/(k∑i=1Ti)2，进而得到DJwMH的双侧(1-α)％的可信区间为DJwMH±Zα2√var(DJwMH)。相应的得到用于比较两个加权Youden指数差异的检验统计量,Z=k∑i=1Ti((J)w1i-(J)w2i)/√k∑i=1Ti2var((J)w1i-(J)w2i)～N(0,1).当加权Youden指数的权重w=0.5时，所有计算可化简为比较两个Youden指数的差异。　　 加权最小二乘方法估计合并效应量:两个加权Youden指数差值的合并效应量的估计为DJwls=k∑i=1(W)iDJwi/k∑i=1(W)i，其中，Wi=[var（DJwi）]-1，DJwls的方差估计为var(DJwls)=1/k∑i=1Wi，进而得到双侧(1-α)％的可信区间为DJwls±Zα2√var(DJwls)。相应的可以得到比较两个加权Youden指数差异的检验统计量，Z=k∑i=1(W)i((J)w1i-(J)w2i)/√k∑i=1(W)i～N(0,1)。当加权Youden指数的权重w=0.5时,所有计算可化简用于两个Youden指数的比较。　　 ②随机效应模型加权最小二乘方法估计合并效应量:采用DerSimonian和Laird(1986)提出的异质性方差的估计方法，得到异质性方差τ2的估计为(τ)2=Q-（k-1）/k∑i=1Wi-k∑i=1Wi2/k∑i=1Wi其中，Q=k∑i=1(W)i((J)w1i-(J)w2i-DJw)2(W)i=[var（DJwi）]-1。两个加权Youden指数的差值的合并效应量的估计为DJ*wls=k∑i=1W*iDJwi/k∑i=1W*i，其中，W*i=（Wi-1+(τ)2）-1，DJ*wls的方差估计为var((J)wls)=1/k∑i=1Wi,进而得到双侧(1-α)％的可信区间DJwls*±Zα/2√var(DJwls*)。相应的可以得到用于比较两个加权Youden指数差异的检验统计量，Z=k∑i=1(W)*i((J)w1i-(J)w2i)/√k∑i=1(W)*i～N(0，1)。当加权Youden指数的权重w=0.5时，加权Youden指数化简为Youden指数，所有计算可用于两个Youden指数的差异的比较。　　 3、Monte Carlo模拟结果。　　 ①加权Youden指数的合并效应量估计的模拟比较对于固定效应模型，Mantel-Haenszel方法在大样本和小样本的情况下95％的可信区间的覆盖率最接近95％，相对于其他两种估计方法有较高的估计准确度。最大似然方法的95％可信区间的覆盖率在小样本情况下略低于95％，当样本量增大时覆盖率接近95％。加权最小二乘方法的95％可信区间覆盖率相对于Mantel-Haenszel方法和最大似然方法都较低。　　 对于机效应模型，因为仅建立了基于加权最小二乘的方法，故将其与固定效应模型下估计最准确的Mantel-Haenszel方法比较，加权最小二乘的方法的95％可信区间的覆盖率在90％上下波动，而Mantel-Haenszel方法估计的95％可信区间覆盖率仅为70％左右。　　 ②两个加权Youden指数差值的合并效应量估计的模拟比较对于固定效应模型，对于固定效应模型，最大似然方法、Mantel-Haenszel方法和加权最小二乘三种方法比较，Mantel-Haenszel方法和加权最小二乘方法两种方法的一类错误和检验效能都优于最大似然方法。　　 对于随机效应模型，因为仅建立了基于加权最小二乘的方法，故将其与固定效应模型下估计最准确的Mantel-Haenszel方法比较，加权最小二乘方法有较低的Ⅰ类错误，而Mantel-Haenszel方法的Ⅰ类错误较高，同时加权最小二乘方法的检验效能低于Mantel-Haenszel方法的检验效能。　　 结论:　　 本研究创造性地建立了Youden指数和加权Youden指数的合并效应量估计方法以及两个加权Youden指数之差的合并效应量估计方法。在不存在统计异质性条件下，基于Mantel-Haenszel方法、加权最小二乘方法和最大似然方法分别建立了的固定效应模型，其统计性能满足Meta分析的应用要求，三者之间的比较以Mantel-Haenszel方法较优。当存在统计异质性时，建立了基于加权最小二乘方法的随机效应模型，虽尚不够理想，但较之固定效应模型性质更为优良，不失为当下Meta分析的一种最好选择。