论文部分内容阅读
癌症是严重威胁人类健康的疾病。常规的癌症治疗方式包括手术治疗、放射治疗、化疗、激素治疗和免疫治疗等,而化疗在癌症的治疗中发挥着至关重要的作用。紫杉醇(PTX)和多柔比星(DOX)都是在临床上常用的广谱抗肿瘤药,均可用于实体瘤的治疗。但是,它们在临床上的使用依然存在诸多的问题。例如:PTX的水溶性差;应用DOX会产生严重的心脏毒性;原料药的选择性差,容易造成全身毒副作用;长期应用同一种药物容易产生多药耐药性(MDR),导致化疗失败。为了改善上述问题,本课题构建了两种基于聚合物-药物结合物的混合胶束体系。为了增强化疗药物的疗效、逆转因长期单一药物治疗而产生的多药耐药性,我们制备了具有氧化还原敏感性的mPEG-SS-PTX/TPGS混合胶束。其中,mPEG-SS-PTX是由亲水性的mPEG和疏水性的PTX通过具有氧化还原敏感性的二硫键连接起来的两亲性嵌段;维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)是一种P-糖蛋白抑制剂,用来逆转P-糖蛋白介导的MDR。两种分子都具有两亲性,可以在水中自组装形成mPEG-SS-PTX/TPGS混合胶束。该混合胶束具有较低的临界胶束浓度(CMC,～1.05 × 10-3mg/mL)、较高的载药量(～19.6%)和适用于被动靶向的平均粒径(～78.0 nm)。细胞摄取实验结果表明,mPEG-SS-PTX/TPGS混合胶束能够通过减少多药耐药细胞MCF-7/A对药物的外排,增加细胞内药物的浓度;而且,细胞毒性实验结果证明,mPEG-SS-PTX/TPGS混合胶束与PTX原料药相比,具有更强的细胞毒性,即该混合胶束能够增强体外抗肿瘤效果。长期应用单一药物的治疗往往容易产生多药耐药性,为了弥补单一药物治疗的不足,联合用药引起了人们的关注。据报道,联合应用PTX和DOX能够增强抗肿瘤效果,PTX和DOX是两种具有不同作用机制的广谱抗肿瘤药,分别通过作用于微管蛋白和DNA而杀死细胞。但是,PTX和DOX原料药溶液的联合应用仍然会产生严重的心脏毒性、过敏反应等毒副作用。为了降低原料药联合用药所产生的毒副作用、实现药物的可控释放,我们构建了具有氧化还原敏感性的共载PTX和DOX的胶束体系。将疏水性的PTX和DOX分别与亲水性的mPEG通过二硫键连接,合成具有氧还原敏感性的两种聚合物-药物结合物,mPEG-SS-PTX和mPEG-SS-DOX。这两种聚合物-药物结合物均为两亲性嵌段,可以在水中自组装形成胶束。mPEG-SS-PTX/mPEG-SS-DOX混合胶束的平均粒径为93.3 nm,合适的粒径使得胶束能够通过EPR效应被动靶向到肿瘤部位而发挥作用。更重要的是,该药物递送系统可以根据临床用药效果精确确定PTX和DOX的比例,同时能够实现药物的氧化还原敏感性释放。体外释放实验结果证明,PTX和DOX在DTT提供的还原性环境下释放明显加快。体内抑瘤研究结果显示,mPEG-SS-PTX/mPEG-SS-DOX混合胶束与PTX/DOX溶液相比,具有明显的肿瘤抑制效果,而且系统毒性明显减小。综上所述,我们所构建的两种氧化还原敏感性混合胶束具有良好的体内外抗肿瘤效果,其作为癌症治疗的药物递送系统具有广阔的应用前景。