天然产物是新药创制的重要宝库,其往往因具有与特定靶标结合的能力而受到人们的广泛关注。有些天然产物可以直接成药用于疾病治疗,但因自然含量低需全合成高效获得;有些活性独特,但因活性中等或具有较强的毒副作用需结构修饰优化。在有机化学及药物化学发展过程中,涌现了多种合成策略,包括多样性导向合成策略(DOS)、目标导向合成策略(TOS)等。本论文以DOS和TOS策略为指导,围绕天然产物的修饰和合成展开工作,主要结果如下:1.以DOS策略指导植物来源天然产物1-O-乙酰基大花旋覆花内酯(ABL)的多样性修饰、构效分析和作用机制研究。(1)从欧亚旋覆花干燥花序中提取分离得到具有抗肿瘤活性天然产物ABL。应用多样性导向合成策略对其进行化学多样性修饰得到89个衍生物,其中88个为新化合物。(2)采用SRB活性测试实验对衍生物进行了细胞毒活性筛选。初步构效关系分析如下:a)C6-OH的脂肪链酯化修饰产物活性得到提高,且该活性与侧链长短有关,其中含有12个碳侧链的化合物2.2c活性(HCT116,IC50 2.91 μM)最好,是母体ABL活性(HCT116,IC50 36.10 μM)的 12倍,与阳性对照依托泊aaf 活性(HCT116,IC50 2.13μM)相当。其原因可能为12个碳链衍生物的亲脂性有助于药物吸收,并且能够较好的与蛋白口袋结合。芳香酯类衍生物活性也得到了提高,但芳香环上取代基的改变对于活性没有显著影响。b)五元环内酯环外双键加成产物失去细胞毒活性,该类化合物的细胞毒活性可能与环外双键同生物体内蛋白上的巯基快速加成反应有关。c)C9位的三唑衍生物活性无明显变化。d)C14位的肿胺取代产物活性有显著提高。(3)细胞周期实验表明酯化产物将细胞周期阻滞在G2/M期。修饰蛋白免疫印记实验发现procaspase-3裂解为caspase-3导致细胞凋亡。最后通过DNA损伤γ-H2AX和p53水平检测、p53靶标基因mRNA表达检测以及p53基因干扰等实验,得出酯化产物2.2c首先引起DNA损伤,诱导p53转录,激活p53通路,进而通过死亡受体路径和线粒体路径诱导细胞凋亡。2.以TOS策略为指导,对微生物来源具有极好抗前列腺癌活性复杂大环内酯类天然产物MPC1001和具有特殊三酮哌嗪结构天然产物MPC1001F的化学合成进行了研究。(1)完成了MPC1001 B/C环的合成。以三组分反应为起点,四步快速构建MPC1001 B/C环骨架结构。其中硫稳定的碳负离子亲核关环反应立体选择性的合成了天然立体构型。(2)首次合成了 MPC1001F B/C环含硫甲基三酮哌嗪类骨架结构。该路线条件温和,官能团包容性好,并为MPC1001FB/C环的首次合成。(3)设计并不断优化五条合成MPC1001和MPC1001F所共有的A/B环路线。排除了其中两条路线,目前有三条路线较为可行。(4)在MPC1001的合成研究中,我们设计并合成了带有易脱去硅保护基的亲核性硫试剂t-BuPh2SiOCH2SH和t-BuMe2SiOCH2SH,并拓展了其应用范围。综上所述,本文对于中药欧亚旋覆花中主要抗肿瘤活性物质1-O-乙酰基大花旋覆花内酯的提取分离、多样性合成、构效关系及作用机制的研究为倍半萜内酯的深入研究提供了基础数据和参照依据。而MPC1001及MPC1001F B/C环的合成以及A/B环构建路线的探索为MPC1001系列化合物的全合成以及活性研究提供了重要依据。