论文部分内容阅读
Elvucitabine是一类L-构型核苷类似物,作为抗病毒药物在治疗HIV和HBV中显示出良好的效果,目前正处于临床试验第二阶段,该药物能够有效的减少因D-构型核苷类药物引起的线粒体毒副作用。Elvucitabine能有效的治疗HBV和HIV的感染,具有很好的发展前景。在合成elvucitabine过程中,为了能更好地区分样品中的杂质a-异头物,即a-elvucitabine,必需通过合成的方法获得其样品,以便在质量控制的过程中测定elvucitabine中该杂质的含量。首先,论文综述了抗病毒药物的研究现状,抗HIV和HBV的药物概况,elvucitabine的研究历史,新药开发的工艺学研究。再次,以L-木糖为原料,经过双异丙叉化、脱单异丙叉、双酰基化、脱单异丙叉、消除得到烯糖中间体1,2-二脱氧-1,2-二脱氢-3,5-二-O-对甲基苯甲酰基-L-木糖,。5-氟胞嘧啶经过N,N’-六甲基二硅胺烷(HMDS)保护,得到N,O-双(三甲基硅基)-5-氟胞嘧啶,而后与上述烯糖偶合得到2’-脱氧-2’-碘-3’,5’-二-O-对甲基苯甲酰基-p-L-5-氟胞嘧啶核苷,然后经过还原消除和氨解脱酰基后得到elvucitabine,总收率21%(以L-木糖为准)。对合成路线中的3,5-二-O-对甲苯甲酰基-L-呋喃木糖在碘/三苯基膦/咪唑作用下脱去邻二羟基转变为对应的烯糖一步进行了详细的研究,优化该步骤的重要参数。最后,探索了以价格较为便宜易得的L-阿拉伯糖为起始原料,通过立体选择性经甲基糖苷化、乙酰化、醇解反应、偶合反应、羟基保护、Barton-McCombie反应、醇解等9步反应得到目标化合物a-elvucitabine的新合成方法,最终产率为29%。该合成路线能够克服原料昂贵的缺点,更加经济性,提高了反应产率。对于易于提纯的中间体化合物和目标化合物的结构经1HNMR鉴定,确定了结构的正确性,并提出了可能的反应机理。