第一章 计算机模拟地塞米松在内耳的药物动力学研究 近年来，糖皮质激素在内耳疾病防治中的应用不断增加，为了提高疗效，更好的应用于临床，有必要对糖皮质激素在内耳的药物动力学进行研究。在人类，直接的内耳淋巴液药物动力学测量是不可能的，因为目前还不能在不损伤内耳的前提下安全抽取内耳淋巴液。一个有效的方法就是将动物试验得到的数据推论到人类。计算机虚拟技术提供了一个有效的方法。 计算机模拟技术是一个把动物试验的结果推论到人类有价值的方法。本研究拟建立一套研究人类内耳液药物动力学的计算机模拟方法，为以后的内耳药物研究和临床用药打下基础。另外，本章又对糖皮质激素鼓室给药途径时对豚鼠耳蜗的影响进行了研究。 本章分三节，分别叙述如下： 第一节 地塞米松在豚鼠内耳液的药物动力学研究 目的：应用高效液相色谱分析技术，测量不同给药途径地塞米松在豚鼠内耳外淋巴液的药物浓度，计算药物动力学参数，为临床合理用药提供依据，亦为第二节计算机模拟研究提供客观的参考数据。 材料与方法：53只豚鼠被分为三组，正常组、地塞米松腹腔注射组、地塞米松鼓室给药组。在地塞米松腹腔注射组，豚鼠腹腔注射0.5％地塞米松，剂量为0.4mg／100g。在地塞米松鼓室给药组，豚鼠麻醉后，鼓室内注入0.5％地塞米松150μl，30分钟后吸出药液，蒸馏水冲洗5次。分别抽取豚鼠血清与内耳外淋巴液，应用高效液相色谱分析技术测定豚鼠血清与内耳外淋巴液的药物浓度。采用3P97程序，计算有关药物动力学参数。 结果：本试验证实豚鼠腹腔注射地塞米松后其在外淋巴液中的分布过程符合一房室开放模型，外淋巴中的药物浓度峰值C（max）为0.927±0.008μg·ml^-1，达峰时间（Tmax）是1.47±0.04 h，曲线下面积AUC为5.533±0.05μg·h·L^-1，消除2004年郑州大学博士论文计算机模拟地塞米松在内耳药物动力学与内耳显微结构三维重建的实验研究半衰期7认沈是2.92士0.056h，吸收半衰期兀产王肠是0.47士0.O24h。豚鼠腹腔注射地塞米松后其在血液中的分布代谢过程符合一房室开放模型，血液中的药物浓度峰值C（max）为5.595士0.12林9.ml一‘，达峰时间(几叼刁是1.971士0.o3h，曲线下面积AUC为30.44士0.568瑰.h，L一‘，消除半衰期7今溜是1.639士0.06h，吸收半衰期几愉是1.巧1士0.O24h。 豚鼠鼓室注射150以的0.5%地塞米松后存留30分钟，然后清除药物，地塞米松在外淋巴液中的分布过程符合一房室开放模型，外淋巴中的药物浓度峰值C（max）为0.201士0.006林9.ml一‘，达峰时间（物刁X）是0.117士0.06h，曲线下面积AUC分别为0.868士0.004林9.h.L一‘，消除半衰期兀姗是2.918士0.089h，吸收半衰期界枷是0.161士0.009h。豚鼠鼓室注射地塞米松150时后血清的药物浓度为0卜9 .ml一，。结论1、本研究报道了地塞米松不同用药途径在豚鼠血液与内耳外淋巴的药物动力学参数，为临床合理用药提供依据。为以后的计算机模拟提供客观的参考数据。2、地塞米松腹腔注射后能通过血一迷路屏障分布内耳外淋巴液中。地塞米松在内耳外淋巴、血液的分布代谢过程符合一房室模型。地塞米松在内耳外淋巴液中的消除半衰期是血液中半衰期的1.8倍。3、鼓室给药途径时，地塞米松可以进入内耳外淋巴液。地塞米松在内耳外淋巴的分布代谢过程符合一房室模型。地塞米松没有经血液循环途径进入内耳外淋巴。4、在本实验的条件下，系统给药的内耳外淋巴液药物浓度高于鼓室给药途径。