【摘 要】
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目的运用网络药理学方法对百合乌药加蒲公英（DBWP）的靶点和通路进行预测和分析,通过体内实验评价DBWP对CCl4所致肝纤维化的保护作用,并进一步验证其作用机制。方法首先运用网络药理学方法分析DBWP的有效化学成分,筛选其相关靶点,并对靶点进行富集分析,得到相关信号通路。选用SPF级雄性健康昆明种小鼠60只,年龄为8周龄,随机分为正常组（CNTR）、模型组（Model）、阳性对照组（Positiv
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目的运用网络药理学方法对百合乌药加蒲公英（DBWP）的靶点和通路进行预测和分析,通过体内实验评价DBWP对CCl4所致肝纤维化的保护作用,并进一步验证其作用机制。方法首先运用网络药理学方法分析DBWP的有效化学成分,筛选其相关靶点,并对靶点进行富集分析,得到相关信号通路。选用SPF级雄性健康昆明种小鼠60只,年龄为8周龄,随机分为正常组（CNTR）、模型组（Model）、阳性对照组（Positive）、DBWP低剂量组（LD）、DBWP高剂量组（HD）。Positive组按0.1 mg/10 g的剂量灌胃给予甘利欣,DBWP的LD、HD组分别按0.09 g、0.27 g生药/10 g的剂量灌胃给予DBWP,每日一次,持续6周;给药期间,除CNTR组外,其余各组均按0.1 m L/10 g体重的剂量腹腔注射20%CCl4橄榄油溶液（每周两次）。小鼠禁食12 h的情况下,采用异氟烷麻醉,腹主动脉取血并收集肝组织样本。用全自动生化检测仪检测小鼠血清中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）的含量;通过HE染色观察肝脏病理学变化;Masson染色观察小鼠肝脏胶原纤维分布情况;以肝组织匀浆中超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）的含量评价肝组织的抗氧化能力;通过Western-Blot检测小鼠肝脏中胶原蛋白（Collagen1、Collagen3）、平滑肌动蛋白（α-SMA）、转录生长因子（TGF-β1）、Smad2/3、p-Smad2/3、一氧化氮合酶（i NOS）的蛋白表达水平,实时荧光定量PCR（Q-PCR）法检测基质金属蛋白酶（MMP2、MMP9、MMP12）、组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP1）、锰超氧化物歧化酶（Mn-SOD）、一氧化氮合酶（i NOS）、白细胞介素（IL-6、IL-1β、IL-11）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等在m RNA水平的表达,从而探讨DBWP对CCl4所致肝纤维化的改善机制。结果1通过网络药理学分析得到:（1）DBWP可能通过6种有效成分发挥保肝作用;（2）DBWP发挥保肝作用的关键潜在靶点为IL-6、IL-1β、MMP2及MMP9等;（3）DBWP的功能与ECM、炎症及氧化过程有关;（4）DBWP的保肝作用涉及炎症、凋亡及免疫等通路;2体内实验结果表明:与CNTR组相比,Model组小鼠肝脏的变化体现在如下方面:（1）血清中ALT、AST含量增加;HE染色、Masson染色显示,肝脏发生严重的病变且纤维化严重;（2）Western-Blot实验结果显示,ECMs（如胶原蛋白Collagen1、Collagen3）以及HSC活化的标志物α-SMA的表达增加,标志着HSC的激活;（3）TGF-β1、Smad2/3、P-Smad2/3的表达上调,TGF-β1→Smad信号转导通路被激活;（4）MMPs和TIMP1的表达均增加,TIMP1抑制了MMPs对ECM的降解作用;（5）抗氧化实验结果显示,MDA、i NOS表达增加,Mn-SOD、SOD的表达下降,小鼠肝脏清除自由基的能力减弱;（6）IL-6、IL-1β、IL-11以及TNF-α的表达增加,说明小鼠肝脏长期暴露于CCl4中可产生炎症。与Model组小鼠相比,DBWP小鼠的检测结果可发生下面的变化:（1）降低血清中ALT、AST的含量,改善肝脏组织的病理学变化,减少胶原纤维的沉积;（2）抑制HSC的活化,Collagen1、Collagen3、α-SMA的表达减少;（3）TGF-β1→Smad信号转导通路受抑制,纤维化的发展在一定程度上也受到抑制;（4）上调MMPs的表达,同时抑制TIMP1的表达,MMPs对ECMs的降解能力增强,ECMs的沉积减少;（5）IL-6、IL-1β、IL-11及TNF-α的表达均减少,小鼠肝脏炎症得以减轻。（6）下调MDA、i NOS,上调Mn-SOD、SOD的表达,小鼠肝脏抗氧化能力增强,保护肝细胞膜免受损害。结论DBWP对CCl4诱导小鼠肝纤维具有良好的保护作用,其机制与HSC激活、对TGF-β1/Smad2/3信号通路的抑制作用、ECM的生成与降解、抗炎及抗氧化有关。图15幅;表5个;参165篇。
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