研究背景肝细胞癌(hepatic cellular carcinoma, HCC)是最常见的肝脏原发性恶性肿瘤。这是全球第六位最常见的恶性肿瘤,全球因癌症致死的原因中,仅次于肺癌和胃癌。肝癌起病隐匿,由于大多数患者发现时已是中晚期,已经无法通过外科手术切除治疗。感染乙肝,丙肝病毒是肝细胞基因癌变的危险因子。影像学技术的发展让更小的肿瘤(直径<0.5cm)都能被检测到,而且精确的重复测量也得到了提高。这个技术还能反映肿瘤密度上的变化,当肿瘤体积没有缩小的情况下肿瘤密度上的变化也是反映治疗疗效很重要的一个指标。随着新药的开发,一些抑制细胞生长的小分子靶向药物进入临床,这些细胞抑制剂不像一些传统药物一样杀灭肿瘤细胞(细胞毒药物)使肿瘤体积缩小,但它能抑制肿瘤细胞生长,使肿瘤细胞凋亡。如果单独用RECIST1.1标准评价,这些药物在临床实验中没有显示抗癌活性,尽管它们在无疾病进展期和生存期上显示获益。不能手术切除的肝细胞癌患者,有多种局部治疗方法,其中经肝动脉化疗栓塞术(Tanscatheter arterial chemoembolization, TACE)是首选治疗方法,且可以取得较好的近期疗效,但是该治疗方法只能导致肿瘤大部分坏死,早期的缺氧环境,会造成血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)生成增加,促进肿瘤血管重新生长,这是肿瘤复发的重要原因之一。当前索拉菲尼是中晚期肝细胞癌患者在无其它治疗方法时(如手术和局部治疗)进行系统治疗的标准用药。索拉菲尼是一种多激酶抑制剂,可以抗肿瘤新生血管生成,抗肿瘤生长和调节免疫的作用。基于晚期肝细胞癌Ⅲ期随机对照试验的阳性结果,在欧洲、美国等国家已经被批准成为规范化治疗不能手术切除的肝细胞癌的新药。在评估治疗的反应方面,生存期仍然是三期临床试验的终点,而采用放射学方法评估治疗反应被广泛用于二期临床实验的替代终点,成为癌症研究中评估治疗反应和预测生存期的关键。传统评估疗效的方法是采用RECIST标准测量肿瘤大小变化来评估治疗反应；该方法基于靶病灶单向径线测量值的和。随着治疗方法的革新,临床抗癌新药的应用,最近的研究已经显示出与临床效益相关性较差,这些标准评估肿瘤治疗反应的正确性受到挑战；例如TACE致肿瘤血管减少,肿瘤坏死,该效果不可能总是与肿瘤的大小平行相关。2000年,欧洲肝病研究协会(EASL)召集了肝癌专家组修定了评估标准,推荐在增强扫描成像中测量肿瘤强化的区域来作为评估治疗反应的最佳方法。在2008年,美国肝病研究学会(AASLD)协会制定了一套指引,它包括基于RECIST1.1标准做出了正式的修改,旨在确定可有效评估的肿瘤概念,提出以放射学检查方法CT和MR动态增强扫描中动脉期可强化的病灶为可有效评估的病灶,把动脉期肿瘤的强化程度纳入参考标准——mRECIST标准。研究目的1.本研究的目标是比较由RECIST, EASL, mRECIST的放射学肿瘤治疗反应评估方法CT扫描在早期时间点的一致性。2.探讨靶病灶和总病灶的评估的疗效与生存期的联系是否存在差异。确定靶病灶是否可以替代总体的疗效。3.确定这些方式哪种方法在早期治疗随访中可以提供更好的预后信息。材料与方法1.患者的纳入及排除标准共收集2008年2月至2011年2月在我院接受索拉菲尼联合TACE治疗的肝细胞癌患者44名,并剔除13名不符合要求的患者；3名患者TACE术后接受了射频消融治疗；2名患者在TACE术中使了不同的化疗药物；4名病人因为随访期短或图像不完整也被排除在外,另4名患者因经济原因未能完成后续治疗。剩下31名患者采用TACE姑息治疗的患者符合本研究的要求。TACE纳入标准包括：慢性肝疾患,肝功能Child-Pugh评分A/B。联合使用索拉菲尼治疗的纳入标准：ECOG PS评分2分或2分以下,Child-Pugh评分A或B,血小板>5*104/ul,血红蛋白>8.5g/L。所有患者BCLC分期均为B期或C期。HCC患者的确诊主要是影像学方法,有争议者采用针刺活检的方法确诊。2.治疗方案所有患者2008年2月至2011年2月行索拉菲尼联合TACE治疗,超选择插管至肝右动脉及肝左动脉分别给予灌注化疗。灌注化疗后应进行栓塞。将超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂,用微导管超选择插入肿瘤的供血动脉,经导管将混合物缓慢注入靶血管。碘油用量为5-20ml。对于供血动脉明显增粗的肝癌患者,在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂(如明胶海绵或微球)。TACE治疗后5天开始服用索拉菲尼治疗,每次400mg,每日两次。如出现药物副反应则中断治疗或减少剂量。患者继续治疗直至死亡或遇到以下标准之一则中断治疗：严重的不良反应,病情恶化且ECOG评分达到4分,肝功能恶化或协商一致辙消治疗。肝功能无法继续治疗的标准是总胆红素>3mg/dl持续4周则中止治疗。3.治疗反应评估治疗前后患者采用个体化的检查方法,评估主要采用多层螺旋CT增强扫描和钆对比剂MR增强扫描。28名患者使用CT增强扫描进行评估,剩下的3名患者用MR进行评估。所有患者行TACE术前一周内均行CT动态增强扫描检查,随访复查RECIST1.1, EASL, mRECIST标准评估肿瘤反应均参考该时间点CT或MR检查结果。治疗反应评估采用EASL, RECIST1.1, mRECIST指引。EASL标准根据动态CT和MR增强扫描动脉对对比剂的摄取来确定可有效测量的肿瘤病灶,并测量肿瘤强化区域双径乘积之和。RECIST1.1是基于病灶最大单径病灶的测量值之和,而mRECIST则是基于动脉期强化病灶单径测量值之和。根据靶病灶反应和总体病灶反应记录三种影像学评估方法对映的每一个反应。RECISTl.1和mRECIST定义两个以上的可测量病灶为靶病灶,而EASL则定义所有动脉期强化的可测量的病灶。靶病灶反应的评估不考虑非靶病变的变化,新出现的病灶和肝外的任何变化。相比之下,总体反应除了测量两个以上的肝内可测量病灶外,还要考虑非靶病灶的变化,新出现的病灶和肝外病灶。肿瘤反应包括完全缓解(可测量病灶完全消失),局部缓解(EASL定义各病灶双径线乘积之和减少50%,RECIST1.1, mRECIST定义病灶单径线之和减少30%),疾病进展(EASL定义病灶双径线乘积之和增加25%,RECIST1.1, mRECIST定义病灶径线之和增加20%)疾病稳定(处于PR和PD之间)。确定总体反应时,包括靶病灶和非靶病灶参考以上标准。由两个高年资的放射科医生盲法评估HCC患者的治疗反应。反应评估中存在差异的患者,两位医师一起进行审查,并达成协商一致的决定。总体缓解率参考总CR和RP,同时疾病控制率参考总CR, PR和SD。4.治疗后随访我们定义的最小治疗周期是2个月。患者持续口服索拉菲尼治疗超过8周,于6-8周时用RECIST1.1, EASL和mRECIST对治疗疗效进行评估。5.统计学方法Kappa检验用来确来三种方法间的一致性,1c系数大于0.75说明两种方法之间具有较好的一致性。用Cox回归分析和Kaplan-Meier生存分析的log-rank检验评估根据EASL, RECIST1.1, mRECIST标准评估的治疗有缓解者和无缓解者生存率之间的差异。COX比例风险模型用于评估基线因子与总体生存率的联系。p值小于0.05表示存在统计学差异。随后选择用于创建多变量模型,p值<0.1为列入标准。所有的数据均使用SPSS13.0统计软件分析。结果31名符合条件的患者,29名男性,2名女性,中位年龄52岁(范围31-78岁)。超过半数的患者身体状态ECOG评分为0(18/31,58%)和大部分患者Child-Pugh评分为A(25/31,80%)。80%(25/31)的患者有多处肿瘤病灶。HCC患者采用BCLC系统进行分期,58%(18/31)的患者分为B期,42%(：J3/3D的患者因为身体状态评分为1或2分而分为C期。所有患者均有不同程度的肝硬化。最后,中位AFP值是23416kU/L(范围：2-237347U/L),31名患者使用基于顺铂的TACE。影像学评估前患者平均进行了一次化疗栓塞治疗。碘油栓塞术至第一次影像学评估扫描的中位时间是51天(范围：42-61天),对比RECIST1.1、EASL和mRECIST的缓解率有明显的不同。RECIST1.1, EASL和]mRECIST的总体有效率(CR+PR)分别为10%,55%和52%,靶病灶有效率分别为13%,61%和61%。总体评价中4名患者RECIST1.1和：mRECIST均认为有缓解。其中mRECIST评定为PR的15名患者中只有4名患者RECIST1.1评定为PR,其余患者均评定为SD,10名mRECIST, EASL评定为SD的患者中有一个患者RECIST1.1判定为PD。EASL和mRECIST评定PD的患者则几乎完全相同。总体反应唯一的区别是,一个EASL评定为PR的患者用mRECIST评为SD。该现象应该是因为mRECIST只考虑了增强肿瘤的长轴测量,而EASL则是肿瘤强化部分两个长径乘积之和。靶病灶的反应评估则有四名患者的结果不同。两名患者mRECIST和EASL评定为靶病灶完全缓解。该现象应该是因为EASL和]mRECIST均考虑所有动脉期强化的病灶。另外,被EASL标准评估为部分有效的患者也会被mRECIST标准分类为SD。三种影像学评估方法比较靶病灶反应和总体病灶反应,靶病灶反应单独对比总体反应时,疾病控制率(CR,PR和SD)更高,可预期疾病局部治疗的反应。RECIST1.1总体反应和靶病灶反应的疾病控制率均为80%和72%,EASL和mRECIST总体反应和靶病灶反应的疾病控制率均为83%。Kaplan-Meier法分析EASL和mRECIST评估的总体反应和靶病灶反应的缓解者与无缓解者存在的差异有统计学意义。Cox回归分析评估每一种方法与生存期的关联显示mRECIST是患者生存期的强保护因素,风险比率为0.056。结论本研究结果提示RECIST1.1标准并不适用于评估TACE联合索拉菲尼治疗肝细胞癌的治疗效果。原发性肝细胞癌TACE联合索拉菲尼治疗肝细胞癌考虑是到碘油栓塞和抗VEGF药物对肿瘤的影响及相关的可能影像表现。虽然EASL和mRECIST评估肝细胞癌TACE联合索拉菲尼的治疗效果有高度的一致性,但是mRECIST测量方法简单易行,值得推荐采用。EASL和mRECIST评估标准在TACE联合索拉菲尼治疗后6-8周行动态CT和MRI扫描可以较准确的评估TACE联合索拉菲尼治疗肝细胞癌患者的生存期。本研究结果显示mRECIST和EASL方法评估TACE联合索拉菲尼治疗中晚肝癌的结果与患者生存期的相关性高。不能手术切除的肝细胞癌患者行TACE联合索拉菲尼治疗后在早期时间点用RECIST1.1标准评估的结果与患者生存期的相关性低。因此EASL和mRECIST标准对指导临床进一步治疗有一定价值,也证实该方法可作为Ⅱ期临床试验的终点。