t(8;21)急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一种特殊类型的白血病,占成人原发AML的7%左右。AML伴t(8;21)又称核心结合因子α-AML(core binding actorα-AML,CBFα-AML),预后良好,诱导缓解率高;采用标准大剂量阿糖胞苷方案巩固治疗,40%-60%的患者可获得治愈,但仍有30%-40%的患者复发。因此,探索新的巩固治疗方案改善预后及分析影响CBFα-AML复发的高危因素,具有重要临床意义。氟达拉滨联合阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子组成的FLAG方案已被证实可诱导治疗难治复发AML。而氟达拉滨联合阿糖胞苷是否可以提高CBFα-AML的治疗效果,改善预后,值得进一步探讨。c-KIT是CBFα-AML最常见的突变基因,与CBFα-AML的预后有重要联系,但预后意义存在争论。年龄、高白细胞计数、附加染色体异常等也可能与CBFα-AML预后相关。本研究拟通过比较氟达拉滨联合阿糖胞苷(FA)方案与大剂量阿糖胞苷(HDAC)方案巩固治疗CBFα-AML的结果,探讨FA方案是否可以降低CBFα-AML的复发率,改善预后;同时对CBFα-AML的预后因素进行单因素、多因素及亚组分析,研究影响其预后的相关因素,明确c-KIT基因突变对预后影响,为临床治疗及早期干预提供依据。研究目的:观察FA方案与HDAC方案巩固治疗CBFα-AML的疗效,探讨CBFα-AML预后因素。研究方法:分析2009年9月-2015年5月我院血液科经骨髓形态学及细胞遗传学和分子生物学确诊并治疗的CBFα-AML患者50例。经1-2疗程诱导治疗后,达到完全缓解(complete remission,CR)患者共48例,部分缓解(partial remission,PR)和未缓解(non-remission,NR)患者各1例。48例CR患者中3例放弃后续治疗,1例PR和1例NR患者放弃后续治疗。45例CR患者接受巩固治疗,其中接受FA方案巩固治疗23例,HDAC方案巩固治疗22例,巩固治疗4个疗程。FA方案:氟达拉滨30mg/m2,d1-5;阿糖胞苷1.4g/m2,d1-5。HDAC方案:阿糖胞苷2g/m2/12h,6个剂量。中位随访时间37.5个月(5.5-77.5)。采用统计软件R3.1.3版本进行数据分析。所有计数资料均采用频数(百分位数)n(%)表示,所有计量资料均采用“中位数(最小值,最大值)”表示。两组间比较采用Mann-Whitney U检验、卡方检验或Fisher精确概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法、Log-rank检验;复发分析采用累积复发率(cumulative incidence of relapse,CIR),Fine and Gray’s test检验。单因素、多因素分析采用COX回归模型。P<0.05认为有统计学意义。结果:1、fa组与hdac组临床特征:两组中位年龄分别为44岁和37.5岁;男性患者比例:52.17%,54.55%;fab分型中,aml-m2类型:16例与15例,aml-m4类型:5例与5例,aml-m5类型:2例与2例;附加染色体异常中,伴y染色体缺失:7例与7例;4号三体:1例与0例;8号三体:0例与1例;伴x染色体缺失:1例与1例;染色体正常核型:2例与0例。合并突变基因中,c-kit基因突变:6例与4例;cebpα突变:1例与2例。伴cd56表达:16例与16例。两组临床特征比较均无统计学差异(p>0.05)。2、临床结果:fa组3年总体生存率(overallsurvival,os)为91.1%(95%ci,80%-100%),明显高于hdac组的48.4%(95%ci,30%-78%),p=0.0147;3年无复发生存率(relapsefreesurvival,rfs)为81.73%(95%ci,67%-99.7%),明显高于hdac组的50.73%(95%ci,32.8%-78.5%),p=0.0432;两组cir分别为fa组18.27%(95%ci,5.473%-36.976%),hdac组47.39%(95%ci,24.47%-67.30%),p=0.0546,虽无统计学差异,但通过单因素分析,fa组的复发风险较低(shr0.339[95%ci,0.109-1.06])。3、第二疗程巩固前的mrd(mrd2)水平下降≥3logs共有29例,其中复发4例,未复发25例;mrd水平下降<3logs共有8例,其中复发5例,未复发3例。经统计分析,p=0.0115。结果提示,mrd2水平下降≥3logs的患者复发率显著降低。而第一、三、四疗程巩固前的mrd下降水平(mrd1、mrd3、mrd4)与复发无明显相关性,因此选择mrd2进行预后分析。4、单因素分析:经单因素cox回归分析,p<0.1的因素认为可能相关因素,结果如下(1)复发可能相关因素:(1)复发风险增加可能相关因素:c-kit基因突变(shr5.39[95%ci,1.94-15],p=0.0013)、附加染色体异常(y染色体缺失)(shr2.74[95%ci,0.991-7.6],p=0.052)、高白细胞计数(shr2.38[95%ci,0.913-6.18],p=0.076)、高骨髓原始细胞比例(shr1.03[95%ci,1-1.05],p=0.041)。(2)复发风险降低可能相关因素:化疗方案(fa)(shr0.339[95%ci,0.109-1.06],p=0.063)、性别(女性)(shr0.265[95%ci,0.0704-1],p=0.05)、mrd2下降≥3logs(shr0.125[95%ci,0.0369-0.424],p=0.00085)。(2)rfs可能相关因素:(1)rfs增加可能相关因素:mrd2下降≥3logs(hr0.126[95%ci,0.033-0.475],p=0.0022)、性别(女性)(hr0.251[95%ci,0.070-0.905],p=0.0347)、化疗方案(fa)(hr0.323[95%ci,0.101-1.032],p=0.0565)。(2)rfs降低可能相关因素:高白细胞计数(hr2.774[95%ci,0.954-8.068],p=0.0610)、高骨髓原始细胞比例(hr1.027[95%ci,1.001-1.052],p=0.0402)、高ldh水平(hr1.001[95%ci,1.000-1.001],p=0.0379)、附加染色体异常(y染色体缺失)(hr3.039[95%ci,1.060-8.718],p=0.0387)、c-kit基因突变(hr5.465[95%ci,1.876-15.920],p=0.0018)。(3)os可能相关因素:(1)os增加可能相关因素:mrd2下降≥3logs(hr0.134[95%ci,0.032-0.567],p=0.0063)、化疗方案(fa)(hr0.0565[95%ci,0.041-0.846],p=0.0296)。(2)os降低可能相关因素:高白细胞计数(hr5.157[95%ci,1.596-16.670],p=0.0061)、高ldh水平(hr1.001[95%ci,1.000-1.001],p=0.0778)。5、多因素分析:将单因素分析中可能与预后相关的因素进行前进法cox回归分析,结果如下(1)与cbfα-aml患者复发相关的因素有:化疗方案(fa)(shr0.17[95%ci,0.0444-0.647],p=0.0094)、mrd2下降≥3logs(shr0.166[95%ci,0.0410-0.672],p=0.012)、c-kit基因突变(shr12.368[95%ci,3.9332-38.894],p=0.000017)。其中fa方案及mrd2下降≥3logs是降低复发风险的有利因素,c-kit基因突变是增加复发风险的危险因素。(2)与cbfα-aml患者rfs相关的因素有:化疗方案(fa)(hr0.108[95%ci,0.017-0.681],p=0.0179);mrd2下降≥3logs(hr0.140[95%ci,0.025-0.783],p=0.0252)、c-kit基因突变(hr18.806[95%ci,3.277-107.938],p=0.001)。其中fa方案及mrd2下降≥3logs是提高rfs的有利因素,c-kit基因突变是降低rfs的危险因素。(3)与cbfα-aml患者os相关的因素有:化疗方案(fa)(hr0.205[95%ci,0.039-1.075],p=0.0609)、mrd2下降≥3logs(hr0.067[95%ci,0.010-0.424],p=0.0041);高白细胞计数(hr7.833[95%ci,1.620-37.866],p=0.0105)。其中fa方案及mrd2下降≥3logs是提高os的有利因素,高白细胞计数是降低os的危险因素。6、亚组分析结果显示:(1)mrd2下降≥3logs,且不伴有c-kit基因突变的患者,3年os为84.3%(95%ci,69.1%-100%),与伴有c-kit基因突变患者的80%(95%ci,51.6%-100%)相近;而前者cir为4.792%(95%ci,0.3%-20.3%),低于伴有c-kit基因突变的患者的70%(95%ci,1.1%-97.2%)。(2)无c-kit基因突变的患者,采用fa方案巩固治疗,3年os为100%(95%ci,100%-100%),显著高于采用hdac方案的51.4%(95%ci,31.8%-83.2%),p=0.004;采用fa方案患者的cir为0(95%ci,0-0),显著低于hdac方案的40.28%(95%ci,17.21%-62.5%),p=0.006053。而且,fa方案患者的rfs为100%(95%ci,100%-100%),显著高于hdac方案的57.8%(95%ci,38.1%-87.6%),p=0.0048。(3)伴c-KIT基因突变的患者,采用FA方案巩固治疗,3年OS为66.7%(95%CI,37.9%-100%),CIR高达66.67%(95%CI,12.54%-99.39%)。7、两组化疗方案的毒副作用,包括骨髓抑制时间(粒缺时间和血小板<20×109/L时间)、肝功能损害、肺部真菌感染均无显著差异(P>0.05)。结论:1、FA方案巩固治疗CBFα-AML的疗效显著优于HDAC方案,对于无c-KIT基因突变患者疗效尤为显著。2、MRD2下降水平与患者复发存在密切关系,可用来评估患者复发风险。MRD2下降≥3logs的患者复发风险较低。3、MRD2水平下降≥3logs、FA方案是CBFα-AML预后的有利因素,可提高患者的OS和RFS,降低复发风险;c-KIT基因突变是CBFα-AML预后的危险因素,可降低患者的RFS,增加复发风险,但对患者的OS无明显影响。4.对于无c-KIT基因突变的CBFα-AML患者,推荐临床采用4个疗程的FA方案巩固治疗提高疗效;而对于有c-KIT基因突变的CBFα-AML患者,推荐早期行异基因造血干细胞移植术改善预后。