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细胞外生长因子通过激活受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinase，RTK)激活促分裂原活化蛋白激酶激酶(Mitogen-activated protein Kinase Kinase，MEK1/2)和磷酯酰肌醇3激酶(phosphoinositide3-kinase，P13K)及其信号通路，进而调控细胞增殖、分化、能量代谢等。但是两条生长因子信号通路如何调控线粒体生成尚不明确。本研究中，我们用血清饥饿及回复分别处理细胞，发现血清饥饿可以降低线粒体生成，而血清回复可以逆转这种降低，表明线粒体生成在生长因子调控的细胞增殖过程中扮演重要角色。为了进一步探索两条生长因子信号通路调控线粒体生成及其功能的具体机制，我们分别利用两条信号通路的特异性抑制剂为研究工具进行进一步的研究。
我们采用MEK1/2的抑制剂U0126和PD98059分别处理细胞，发现抑制MEK1/2活性能够在降低线粒体生成的同时降低ATP合成酶亚基β(ATP synthase subunit beta, ATP5B)，细胞色素C(cytochrome-C，cyt-C)，线粒体转录因子A(mitochondrial transcription factor A，TFAM)，线粒体融合蛋白2(Mitofusin2，Mfn2)的mRNA表达水平，由于这些基因的转录水平是受雌激素相关受体(Estrogen related receptors，ERRs)及其共激活因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α和-1β(peroxisome proliferator-activated receptorγ coactivators-1α and-1β，PGC-1α and PGC-1β)调控的，我们利用实时定量PCR及western blot技术检测了ERRs及PGC-1s的mRNA及蛋白表达水平，发现其中PGC-1β的mRNA及蛋白表达水平被显著下调；结果表明，抑制MEK1/2信号通路通过降低PGC-1β的表达调控线粒体生成及功能。
利用PI3K抑制剂LY294002和PI103处理细胞，我们发现抑制P13K活性能够在降低线粒体生成的同时降低调控线粒体生成的核呼吸因子1/2(nuclearrespiratory factors1/2，NRF1/2)的mRNA表达水平；由于NRF1/2同样是受ERRs及PGC-1s调控的靶基因，我们发现抑制PI3K活性同样能够降低PGC-1β的蛋白及mRNA表达水平。下调的PGC-1β的表达水平导致解耦联蛋白1和2(Uuncoupling protein1，2，UCP1 and UCP2)和超氧化物歧化酶2(Superoxide Dismutase2，SOD2)mRNA表达水平的降低，与此一致的是线粒体膜电位和细胞内ROS水平的升高。最终，我们采用抗氧化剂MnTBAP或质粒过表达PGC-iβ逆转了LY294002抑制PI3K活性引起的细胞增殖抑制和线粒体功能变化。上述结果表明，抑制PI3K活性通过降低PGC-1β的表达抑制线粒体生成及产生ROS导致细胞被抑制在G1期。
因此，本文阐述了生长因子信号通路调控细胞增殖过程中，对线粒体生成和功能调控的具体机制；为有效治疗肿瘤提供了一个新的潜在靶点。