前言新生儿重症监护病房(neonatal intensive careunit, NICU)医院感染(nosocomial infection, NI)发生率高,是危重新生儿和早产儿发病及死亡的重要原因。随着围生医学的发展和新生儿重症监护救治水平的提高,早产儿成活率明显提高,但成活患儿的疾病发生率并未降低。NICU内极低／超低出生体重(very low birth weight infant, VLBW和extremely low birth weight infant, ELBW),因免疫功能极不成熟,多数存在基础疾病,救治过程中往往需要接受侵入性有创诊疗措施,是NICU发生医院感染的高危人群。而装置相关感染(device-associated infection, DAI)作为一种特殊的医院内感染也引起越来越多国内外新生儿医护工作者的高度关注,其中呼吸机相关肺炎(ventilator associated pneumonia, VAP)和中心静脉置管相关血流感染(Central-line associated bloodstream infection, CLABSI)是NICU内装置相关感染的主要类型,也是引起VLBW和ELBW死亡、发生并发症以及神经发育落后的重要原因。有效防治医院感染尤其是装置相关感染可降低危重新生儿及早产儿病死率,减少住院时间及医疗费用,改善患儿近期及远期预后。VAP指因非肺部感染性疾病经气管插管行机械通气48 h后,或因感染行机械通气48h后肺部出现新的感染,为医院获得性肺部感染的主要类型。由于新生儿免疫系统尚未发育成熟,而机械通气可破坏其会厌部正常屏障功能,增加将口咽部微生物直接定植于下呼吸道的风险,此外对呼吸机管道、湿化器和复苏囊等消毒不严格,医务人员操作前后未严格执行手卫生制度、滥用抗生素等均可导致VAP的发生。近十余年来国内医院广泛建立NICU,使得越来越多的早产儿得到了救治及存活的机会,然而很多早产儿需要呼吸机辅助通气,由于早产儿免疫功能低下,感染发生率高,VAP成为NICU面临的重要挑战。VAP治疗棘手,严重制约了机械通气的效果,影响患儿预后且增加医疗费用。CLABSI指放置血管内导管48小时后,或者拔除血管内导管48小时内出现菌血症或真菌血症,研究表明导管相关血流感染是院内晚发型败血症的主要类型3。中心静脉置管穿刺创伤小、保留时间长,并可避免因多次穿刺或输高渗液对血管的损害,同时在很大程度上减轻了患儿反复静脉穿刺的痛苦,是危重新生儿及极低／超低出生体重儿长期使用肠外营养及高渗补液的重要途径。早在1973年,国外即报道4将经外周置入中心静脉导管(peripherally inserted central catheters, PICC)作为可靠的静脉通路为危重新生儿提供全肠外营养,随后PICC成为发达国家NICU的常规治疗手段。我国仅在近十余年开始将中心静脉置管技术广泛应用于NICU。导管相关血流感染是应用中心静脉置管最严重的并发症之一,可延长患儿住院天数,增加患儿病死率及医疗负担,严重影响患儿的治疗和预后。因此,如何减少或避免中心静脉置管相关血流感染,以提高NICU患儿抢救成立率及改善患儿预后,是目前临床亟待解决的重要问题。由于危重新生儿尤其是极低出生体重儿免疫力低下,感染临床表现具有隐匿性、非特异性的特点,患儿各器官功能发育未成熟,发生严重感染后,即使在使用有效抗生素、积极对症支持治疗下,患儿的病情依然进展迅速,可在数小时进展为脓毒血症、多器官功能衰竭,最终导致死亡。因此早期识别并干预新生儿严重感染对降低新生儿病死率显得尤为重要。然而目前临床上尚缺乏早期、快速、有效的感染辅助诊断及预警方法,各种标本培养阳性率低,且需要至少48小时发现细菌生长。其它生物学指标如C-反应蛋白、血清降钙素原(procalcitonin, PCT)、细胞因子、Toll样受体等在新生儿感染的诊断中有一定价值,但其敏感性或特异性仍较低,且这些指标在疾病发生和发展过程中呈动态改变,需要对患儿采血进行连续动态检测,其临床应用价值受到限制。NICU患儿的生理信息数据处于动态变化中,床旁医疗监护设备可对这些数据进行连续监测并提供大量的信息。某些生理信息资料的细微改变可能对即将发生的严重临床事件具有预测价值。然而目前大量的监护仪数据和信息未经详细分析处理既已丢失。NICU尚缺乏可最大限度利用这些信息实时帮助临床诊疗和进行回顾性临床分析研究的设施、工具和技术,大量的数据和信息未发挥其利用潜能。感染早期由于促炎细胞因子的释放,可影响新生儿未成熟的自主神经系统及内环境稳态,进而影响循环及呼吸系统,导致血压、心率及呼吸频率等生理参数的特征性改变。早期监测这些生理参数的改变,并对大量生理参数进行深入研究,有望为临床对败血症等严重感染提供早期预警。目前发达国家提倡应用基于循证实践的病房质量改进措施,使用美国疾病预防控制中心(centers for disease control and prevention, CDC)制定的发病密度(incidence density)的监测方法对NICU内VAP及CLABSI的发生进行持续监测,提倡应用“集束化”方法将目前已证实有效的一系列操作、治疗、护理等措施集合在一起对医院内感染进行防治5,并开始探索应用先进的质量管理方法对持续改进医疗质量的效果。部分NICU甚至做到了对DAI的“零容忍”。同时发达国家开始探索将信息技术与临床专业知识结合,研究如何使用生理“大数据”早期预警新生儿感染的发生,为新生儿重症监护提供崭新的临床决策及高质量循证支持。与发达国家相比,我国机械通气及经外周中心静脉置管在新生儿的应用起步较晚,一些医护人员的感染防治意识仍然相对薄弱,目前VAP及CLABSI已是国内NICU面临的重要问题,然而相关报道较少。已报道的DAI发生率仍然使用传统的发病率监测,对DAI定义尚未完善,因此不能与发达国家进行横向比较,且国内尚缺乏DAI相关的临床干预研究及防治指南,多数NICU仍然采用的是经验性、零散的感染防治措施。同时,如何在信息化时代发挥学科交叉的优势,充分挖掘利用NICU内监护仪采集的生理信息“大数据”潜能,探索新生儿严重感染早期预警方法,帮助临床医生早期发现及干预NICU医院内感染,进而降低早产儿感染相关的并发症及死亡率也是摆在我们面前的崭新课题。本研究使用CDC建议的标准监测方法对VAP及CLABSI的发生进行了前瞻性连续监测,并在我院NICU内实施装置相关感染综合干预措施；在国内首次搭建床旁监护仪生理数据实时采集存储平台,对感染及非感染患儿的生理数据流进行初步的数据挖掘及时程分析。对干预措施实施前后医院内感染的持续监测旨在了解并获得本院可靠的VAP及CLABSI发生的相关流行病学数据,观察干预措施的效果,探索有效的VAP及CLABSI防治措施,为临床对NICU院内感染的干预提供指导,也为将来制定适合国内NICU的VAP及CLABSI防治指南提供依据。同时,本研究通过搭建NICU监护仪生理数据平台,对患儿生理数据进行采集和数据挖掘,旨在探索预警NICU医院感染发生的生理信息模式,希望通过此研究,在国内NICU推广信息医疗的理念,对通过捕捉并利用患儿呈现的细微生理信息数据变化来预警即将发生的临床事件进行初步探索,为下一步开展更为深入的患儿生理信息大数据挖掘提供平台及基础。本研究经复旦大学附属儿科医院伦理委员会批准。第一部分综合措施防治新生儿重症监护病房呼吸机相关肺炎的研究背景随着中国医疗水平的提高及经济的快速发展,国内医院纷纷建立NICU,使得越来越多的早产儿得到了救治及存活的机会,然而大部分早产儿需要呼吸机辅助通气,新生儿免疫功能发育未成熟,感染发生率高,因此VAP成为NICU面临的重要挑战。VAP的发生与危重新生儿发病及死亡密切相关,延长患儿住院时间,增加患儿住院费用,在发展中国家尤为显著。发达国家NICU建立较早,已对VAP防治进行了大量研究,并形成了一定规模的监测体系及科学管理方法。而发展中国家尚缺乏对NICU内VAP监测及干预措施效果的相关研究报道。目的1.监测我院NICU内VAP发生情况,了解VAP的病原菌分布及耐药性变迁；2.探讨NICU不同时段采用“集束化”综合干预措施对VAP发生率的影响,为临床提供有效的防治策略。方法 本研究采取前瞻性前后对照研究。以2008年6月复旦大学附属儿科医院搬迁至新院为分时段标志,第一阶段为搬迁前1年,2006年2月1日至2007年1月31日,旧院NICU环境(干预前)；第二阶段为搬迁后第一年,2008年8月1日至2009年7月31日,新院NICU环境(部分干预)；第三阶段为搬迁后第二年,2010年1月1日至2010年12月31日,新院NICU环境(系统干预)。研究对象为气管插管机械通气≥48 h,并在NICU住院≥5d的患儿,收集相关临床及实验室检查资料。对三个阶段VAP的发生及其病原菌分布和耐药性变迁进行监测。应用统计软件STATA10.0进行统计分析。结果1.研究期间符合纳入标准的机械通气新生儿共491例。机械通气新生儿占住院新生儿比例第一阶段为5.0%,第二阶段为6.8%,第三阶段为7.8%。机械通气最主要的原因为早产儿呼吸窘迫综合征,占47.9%。2.491例机械通气新生儿中,92例发生VAP,机械通气天数为3366天,研究期间VAP总的发生率为27.3/1000呼吸机使用日。第一阶段VAP发生率为48.8/1000呼吸机使用日；第二阶段VAP发生率为25.7/1000呼吸机使用日；第三阶段VAP发生率为18.5/1000呼吸机使用日。三个阶段VAP发生率逐年下降,差异有统计学意义(P<0.001)。纳入的机械通气患儿的死亡率分别为第一阶段14.0%,第二阶段2.9%,第三阶段2.7%。三个阶段机械通气患儿的死亡率逐年下降,差异有统计学意义(P<0.001)。3.92例VAP患儿下呼吸道痰液标本共分离出病原菌66株,混合感染3例。病原菌以革兰阴性杆菌感染为主,共计63株,占95.5%(63/66)。鲍曼不动杆菌是VAP最主要的致病菌,共计43株,占65.2%(43/66)；其次是肺炎克雷伯菌10株(10/66),占15.2%。4.3个阶段相比,第一阶段致VAP的鲍曼不动杆菌对第三代头孢菌素全部耐药,对碳青霉烯类抗生素敏感率为57.9%,有8株多重耐药菌株；采取综合感染防治措施后第二阶段分离到的病原菌对第三代头孢菌素敏感率上升至75.0%,与第一阶段比较,差异有统计学意义(P=0.000),且无耐碳青霉烯类菌株及多重耐药菌株；与第二阶段相比,第三阶段病原菌对头孢菌素及碳青霉烯类药物的敏感率分别下降至5.0%(P=0.001)和20.0%(P=0.01),出现10株多重耐药菌株。结论1.采用“集束化”综合感染防治措施能有效且持续地降低VAP的发生率。2.与发达国家相比,我院NICU内VAP发生率仍较高,有待进一步研究探讨防治策略。3.VAP病原菌以革兰阴性菌为主,鲍曼不动杆菌是VAP最主要的致病菌。4.VAP病原菌种类逐年变迁。定期监测和分析NICU患儿VAP病原菌分布及其耐药性变迁,对指导临床合理使用抗菌药物及控制VAP发生具有重要意义。3.92例VAP患儿下呼吸道痰液标本共分离出病原菌66株,混合感染3例。病原菌以革兰阴性杆菌感染为主,共计63株,占95.5%(63/66)。鲍曼不动杆菌是VAP最主要的致病菌,共计43株,占65.2%(43/66)；其次是肺炎克雷伯菌10株(10/66),占15.2%。4.3个阶段相比,第一阶段致VAP的鲍曼不动杆菌对第三代头孢菌素全部耐药,对碳青霉烯类抗生素敏感率为57.9%,有8株多重耐药菌株；采取综合感染防治措施后第二阶段分离到的病原菌对第三代头孢菌素敏感率上升至75.0%,与第一阶段比较,差异有统计学意义(P=0.000),且无耐碳青霉烯类菌株及多重耐药菌株；与第二阶段相比,第三阶段病原菌对头孢菌素及碳青霉烯类药物的敏感率分别下降至5.0%(P=0.001)和20.0%(P=0.01),出现10株多重耐药菌株。结论1.采用“集束化”综合感染防治措施能有效且持续地降低VAP的发生率。2.与发达国家相比,我院NICU内VAP发生率仍较高,有待进一步研究探讨防治策略。3.VAP病原菌以革兰阴性菌为主,鲍曼不动杆菌是VAP最主要的致病菌。4.VAP病原菌种类逐年变迁。定期监测和分析NICU患儿VAP病原菌分布及其耐药性变迁,对指导临床合理使用抗菌药物及控制VAP发生具有重要意义。第二部分 综合措施防治新生儿重症监护病房中心静脉置管相关感染的研究背景近十余年来,中心静脉置管在国内NICU得到迅速推广应用,成为NICU重要的救治手段。然而由于NICU内置管对象多为危重新生儿和极低/超低出生体重儿,其机体各组织器官功能尚未成熟,免疫功能低下,且PICC导管留置时间较长,极易发生中心静脉置管相关感染(CLABSI)。CLASBI严重影响患儿的治疗效果及预后。国外发达国家已有大量研究对CLABSI的有效防治措施进行探索,提出“集束化”干预的概念,并开始采用质量管理方法对CLABSI进行防治,部分NICU内CLABSI发生率已降至0。国内在CLABSI防治领域仍然处于零散的经验防治阶段,对CLABSI的监测及防治措施的效果也不甚明确。目的1.监测我院NICU内CLASBI发生情况,了解CLABSI的病原菌分布；2.研究“集束化”综合防治措施对NICU内CLABSI的干预效果,为临床防治CLABSI发生提供理论及实践依据。方法本研究为前瞻性前后对照研究,对三个不同时期2008.1.1-2008.12.31(第一阶段：干预前阶段)、2009.1.1-2009.12.31(第二阶段：干预措施实施阶段)及2010.1.1-2010.12.31(第三阶段:干预后随访阶段)CLABSI发生情况进行分析。研究对象为收入复旦大学附属儿科医院NICU,使用中心静脉置管≥48小时,并在新生儿病房住院时间≥5天患儿,收集相关临床及实验室检查资料。比较采取干预措施前后三个阶段CLABSI发生情况及其病原菌分布。应用统计软件STATA 10.0进行统计分析。结果1.研究期间符合纳入标准的中心静脉置管新生儿共171例,共计住院10399天。其中第一阶段纳入患儿29例,第二阶段纳入患儿51例,第三阶段纳入患儿91例。三个阶段纳入患儿的临床一般资料无显著差异。2.171例中心静脉置管新生儿中,29例发生CLABSI, CLABSI发生率为17.0%。其中干预前第一阶段CLABSI发生率为16.7/1,000置管日,干预措施实施的第二阶段CLABSI发生率为7.6/1,000置管日,随访监测的第三阶段CLASBI发生率为5.2/1,000置管日。三个阶段CLABSI发生率逐年下降,差异有统计学意义(P<0.001)。3.29例CLABSI患儿血液标本共分离出病原菌22株,混合感染1例。总体上,病原菌以革兰阴性杆菌感染为主,共计12株,占54.5%(12/22),最主要的革兰阴性菌为鲍曼不动杆菌及肺炎克雷伯菌,各占27.3%(6/22)及18.1%(4/22)。凝固酶阴性葡萄球菌是CLABSI最主要的致病菌,共计7株,占31.8%(7/22)。三个阶段比较,可见革兰阳性菌所占比例有上升趋势(第一阶段：16.7%；第二阶段：40%；第三阶段：36.3%)。结论1.“集束化”CLABSI综合感染防治措施能有效且持续地降低NICU内CLABSI的发生率。2.与发达国家相比,我院NICU内CLABSI发生率仍较高,有待进一步研究探讨防治策略。3. CLABSI病原菌以革兰阴性菌为主；凝固酶阴性葡萄球菌是CLABSI最主要的致病菌。4. CLASBI病原菌种类逐年变迁,三个阶段比较,革兰阳性菌所占比例有上升趋势。定期监测和分析NICU患儿CLABS1病原菌分布及变迁,对指导临床合理使用抗菌药物及控制CLABS1发生具有重要意义。致病菌。4. CLASBI病原菌种类逐年变迁,三个阶段比较,革兰阳性菌所占比例有上升趋势。定期监测和分析NICU患儿CLABS1病原菌分布及变迁,对指导临床合理使用抗菌药物及控制CLABS1发生具有重要意义。第三部分 生理数据分析在新生儿感染监测中的应用研究背景 新生儿感染是引起新生儿发病及死亡的重要原因。新生儿严重感染早期释放的促炎症细胞因子可通过自主神经系统、神经-体液免疫反应及细胞水平的复杂交互作用影响机体,引起心率、呼吸、血压等生理参数变化。如能将NICU监护仪连续采集的心率、呼吸频率、氧饱和度、血压等大量的生理数据信息进行存储,通过数据挖掘及分析发现患儿出现感染临床表现前的生理数据信息变化规律,有望在患儿发生严重感染的早期提出预警以指导临床早期诊治,改善患儿预后。目前NICU尚缺乏可最大限度利用监护仪采集的生理大数据信息实时帮助临床诊疗和进行回顾性临床分析研究的设施、工具和技术,大量的数据和信息未发挥其利用潜能。近年来研究显示：将采集的生理数据、信息与专业知识进行迅速准确的整合,可为临床决策提供高质量循证支持,帮助临床早期预测某些感兴趣的事件发生或是评估疾病的预后。目的 1.在复旦大学附属儿科医院NICU内建立可实时采集和保存高保真生理数据流的系统环境,实现对监护仪采集的患儿生理数据信息进行长期存储及回顾性利用；2.分析心率变异性(Heart rate variety, HRV)及呼吸频率变异性(Respiratory rate variety, RRV)在新生儿感染尤其是新生儿败血症早期的变化,探讨其在NICUI临床应用价值。方法 借鉴加拿大多伦多儿童医院及安省理工大学相关研究经验,并与对方合作,在复旦大学附属儿科医院NICU内建立可采集和存储临床患儿监护仪高保真生理数据流的Artemis系统环境。自2013年4月1日至2013年9月30日通过搭建的Artemis平台前瞻性纳入病例,并开始正式采集监护仪数据。使用合作研究者McGregor教授提供专利的STDMno框架及SAS统计软件完成对纳入患儿HRV及RRV的时间序列分析及数据挖掘。将数据挖掘的结果与临床事件相对应,比较败血症患儿同非败血症患儿、败血症患儿本身发生感染前后HRV及RRV的变化,初步探讨新生儿感染发生前后HRV及RRV的变化规律。结果1.成功搭建Artemis系统环境：在复旦大学附属儿科医院新生儿重症监护病房建立了Artemis高保真生理数据采集环境,将21台床旁监护仪采集的生理数据(血氧饱和度、呼吸频率、心率、血压)以高保真、高频率数据流的方式通过IBMstreams分别编排分装、实时传输并存储至DB2数据库中。实现生理数据流永久性的本地存储及回顾利用。2.研究共纳入患儿80人,共37人发生38例次感染,包括29例次晚发型败血症(8例确诊败血症及21例临床败血症)、8例尿路感染及1例脑膜炎。定性分析结果显示：确诊败血症感染患儿HRV降低,RRV正常。3. 43例患儿生理数据流格式严格符合时间序列分析及数据挖掘标准,包括6位败血症患儿(3例次血培养阳性败血症,3例次临床败血症)及37位未感染患儿。败血症患儿感染前48小时(30.42±6.06min/hour VS 33.6±6.02min/hour, P=0.18)、感染前96小时(30.2±6.02min/hour VS 33.6±6.02min/hour, P=0.17)、及全病程(29.5±4.72min/hour VS 33.6±6.02min/hour, P=0.08)平均每小时正常HRV时程与非败血症患儿全病程相比均降低,但无统计学差异。4.将败血症患儿自身感染前后不同时间窗的心率变异性进行配对比较1)败血症临床诊断前平均每小时正常HRV时程为29.24分钟,败血症治疗48小时后平均每小时正常HRV时程为33.62分钟,败血症临床诊断前较败血症治疗48小时后平均每小时正常HRV时程显著降低(p=0.003),降低的时程为4.38分钟(95%CI[2.1,6.7])；2)败血症临床诊断前72小时内每小时正常HRV时程较败血症治疗72小时后显著降低(p=0.04),降低的时程为3.83分钟(95%CI[1.4,5.9])；3)败血症临床诊断前72小时内每小时正常HRV时程较败血症治疗1周后显著降低(p=0.006),降低的时程为3.52分钟(95%CI[1.3,5.8])。结论1.基于国内监护仪型号及接口可实现对床旁医疗监护设备采集到的患儿高频生理数据进行高保真储存并进行多维处理分析；2. Artemis高保真生理数据采集平台的稳定性能尚有待优化和提高；3.初步研究结果显示新生儿败血症前期心率变异性降低；4.新生儿感染前期HRV降低可能存在特定的时间窗,需要将来进行大样本队列研究进一步证实。