蛋白质是组成生物体的主要成分之一。除了水,细胞总质量的50%以上都是蛋白质。生物体的一切功能都离不开蛋白质,而蛋白质的功能基本上由其结构决定。通常情况下,蛋白质是通过转移RNA作为模板合成并折叠的,但是蛋白质折叠会受到外界环境的影响而可能错误折叠并且聚集。神经退行性疾病以及另外一些疾病就与蛋白质错误折叠和聚集有关。因此,深入了解蛋白质折叠与聚集的机制对于这些疾病致病机制的阐明以及治疗方法的寻找将大有帮助。另外一方面,随着计算机技术的快速发展,计算机模拟已经成为越来越重要的不可替代的角色。在本文中,我们使用分子动力学模拟方法研究了与神经退行性疾病有关的肽片段聚集的相关问题：不同的序列对聚集的影响；单点突变对聚集的影响；聚集过程中的成核和延伸机制,以及稳定纤维结构的因素。对于前面三个问题我们采用OPEP简化蛋白质模型,对于最后一个问题我们采用全原子蛋白质模型对其进行了研究。具体分七章：第一章,我们对于蛋白质的结构,稳定蛋白质构象的基本相互作用,蛋白质折叠与聚集以及与之相关的神经退行性疾病做了简单介绍。第二章,简单介绍了有关分子动力学模拟的基本原理,力场以及一些基本的分析方法原理。第三章,我们使用OPEP简化模型力场结合常温分子动力学模拟方法对β2m83-89和Aβ16-22两个片段进行了研究,这两个片段的聚集分别跟老年痴呆症和血液透析病有关。它们具有相同的长度,但是亲疏水性质不同。两个体系都包含有8条链,初始结构都是无归线团,并且链之间的相对位置是随机的。基于对自由能面,以及寡聚体的形成和解离的动力学的分析,我们发现疏水性质的不同既会影响蛋白质聚集的热力学性质又会影响蛋白质聚集的动力学性质。疏水特性的增强,例如Aβ16-22要比β2m83-89的疏水特性强,会减少双层的β-片层结构的比例从而减小寡聚体的尺寸；会延长所有寡聚体的平均寿命,而且使不同构型之间的转换率降低,从而减慢蛋白质聚集的动力学过程。第四章,使用和第三章相同的OPEP简化模型,并结合副本交换分子动力学模拟方法我们研究了Aβ29-42的单体和二聚体的结构,以及G33A和G33I突变体对于Aβ29-42的单体和二聚体的结构影响。我们发现,对于单体,Aβ29-42的突变体会降低β发夹的几率。对于二聚体,突变体会改变链之间的相互作用方式,减少链之间的相互作用以及长程链内相互作用。这些结论为实验上发现的Aβ1-42的G33A和G33I突变体会使聚集过程加快提供了一个微观解释。第五章,我们利用常温分子动力学模拟以及副本交换分子动力学模拟结合OPEP简化模型对NNQQ片段20条链的聚集进行了研究。主要分析它的成核及增长的热力学和动力学性质。NNQQ是与淀粉样纤维有关的最小片段,同样从无归线团出发,我们通过分析热容随温度的变化,寡聚体的成分,β-sheet的成分,我们发现温度的升高会打破范得瓦尔斯相互作用而使结构进行重组；对于这个片段来说,11聚体有可能是纤维形成的最小核。第六章,我们用全原子蛋白质模型对NNQNTF片段纤维结构的稳定性因素进行了研究。之所以选这个片段是由于最近的微晶实验发现这个片段有两种构型：面对面和背对背。通过比较分析这两种异构体,我们发现除了一些常见的因素稳定NNQNTF片段的两种构型外,芳香环的π堆积对背对背的构型起了重要作用,两层之间的主链侧链氢键作用对面对面的构型的稳定性起了重要作用。这两种作用都会受到水分子的影响,使它们的强度减弱。另外,我们发现两层之间有水分子的构型可能是形成纤维过程中的一个中间态。第七章,我们对以上内容进行了小结,并对有关问题进行了展望。