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目的：
肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，在导致死亡的肿瘤中居于第三位。肝移植、肝切除是原发性HCC主要的根治性治疗模式。然而由于HCC治疗后复发率较高，患者预后仍然较差。如何改善复发性HCC患者的生存对临床工作者来说仍然是巨大挑战，复发性HCC的治疗是临床关注的重点和难点之一。目前，复发性HCC主要的治疗模式包括手术治疗、局部治疗和全身治疗，等。多学科诊疗模式进行精准评估(包括肿瘤分期、肝功能状态和体能状况，等)、制定恰当的治疗模式(如序贯治疗或多模式联合)已在临床广泛应用。有关复发性HCC患者各种治疗模式与预后及影响因素的报道甚少。为此本研究着重探讨复发性HCC不同治疗模式与预后及影响因素。本研究共分6个部分，其中第一部分探讨了复发性HCC患者肿瘤复发特征、预后及相关因素，第二、三、四和六部分分别介绍再次肝切除、消融、经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)和靶向药物(索拉非尼)治疗的预后及影响因素，第五部分探讨了影响复发性HCC肝外转移患者的预后及影响因素。
方法：
第一部分回顾性分析了1999年1月1日至2015年12月31日在青岛大学附属医院因HCC行根治性切除者1072例，其中HCC复发者共618例，单因素分析采用Kaplan-Meier法(log-rank检验)，多因素分析采用Cox回归风险模型。
第二部分回顾性分析了618例复发性HCC患者中获再次肝切除术治疗且满足纳入标准的患者共110例，统计学方法同第一部分。
第三部分回顾性分析了618例复发性HCC患者中获消融治疗且满足纳入标准的患者70例。统计学方法同第一部分。
第四部分回顾性分析了因复发性HCC经TACE治疗或序贯TACE-消融治疗且满足纳入标准的患者211例。统计学方法同第一部分。
第五部分回顾分析了复发性HCC肝外转移且满足纳入标准的患者138例。统计学方法同第一部分。
第六部分回顾性分析了因原发性HCC行根治性肝切除术HCC复发后不可切除者服用索拉非尼者93例。统计学方法同第一部分。
结果
1.第一部分中复发性HCC患者中复发病灶局限于肝内者480例(77.7%)，肝内复发合并肝外转移者72例(11.6%)，仅肝外转移者66例(10.7%)。肝外复发者(包括同时存在肝内复发者)最常见的转移部位是肺(63例)，占全部肝外转移的37.5%。中位生存时间19.2个月(0.3-130.3个月)。全组患者1、2和5年生存率分别为69.6%、48.1%和26.2%。单因素分析结果表明，合并糖尿病(P=0.020)、首次肝切除至复发时间≤2年(P＜0.001)、血清AFP＞20ng/mL(P＜0.001)、2011年之前复发(P＜0.001)、Child-PughB级(P＜0.001)、肝外复发(P＜0.001)和复发后未经切除或消融治疗(P＜0.001)是复发性HCC患者生存差的影响因素。多因素分析结果表明，首次肝切除至复发时间≤2年、血清AFP＞20ng/mL、2011年前复发、Child-PughB级和复发后未经切除或消融治疗是复发性HCC患者生存差的独立危险因素。
2.第二部分共110例复发性HCC获再次肝切除治疗，复发性HCC获再次肝切除术的1、2和5年生存率分别为98.2%，86.2%和66.8%。单因素分析结果显示首次肝切除至复发时间≤2年(P=0.012)、再次肝切除时大血管侵犯(P=0.021)和输血(P=0.019)是复发性HCC再次肝切除治疗后生存差的影响因素。而对首次肝切除时的因素分析显示，血清AFP＞20ng/mL(P=0.040)亦是复发性HCC再次肝切除治疗后生存差的影响因素。多因素分析结果表明，首次肝切除至复发时间≤2年是复发性HCC患者经再次肝切除治疗后生存差的独立危险因素。亚组分析显示，HCC早期复发的患者5年生存率高于延迟复发的患者(5年生存率分别为74.7%和56.3%，P=0.012)，早期复发(2年内)的患者中肿瘤数目多发者和ALB＜35g/L的患者比例显著大于延迟复发者。
3.第三部分复发性HCC患者中有70例获得消融治疗，中位生存时间29.5个月(0.9-78.2个月)。Kaplan-Meier生存分析结果显示,HBV的患者未行抗病毒治疗(P=0.043)、ALT＞40U/L(P=0.033)和未进行多学科会诊(P＜0.001)与复发性HCC消融治疗后预后差有关。HBV患者未行抗病毒治疗和未进行多学科会诊是复发性HCC患者消融治疗后预后差的独立危险因素。
4.第四部分复发性HCC经TACE治疗或序贯TACE-消融治疗患者211例，中位生存时间21.3个月(0.3-108.4个月)。1、2和5年生存率分别为80.3%、50.9%和22.3%。序贯TACE-消融治疗组1、2和5年生存率显著高于仅TACE治疗组，(分别为96.8%、79.4%、63.9%和76.1%、45.1%、16.0%；P＜0.001)。HBV者未行抗病毒治疗(P=0.001)、首次肝切除至复发时间≤2年(P=0.010)、复发时多发肿瘤(P=0.045)、ALT＞40U/L(P=0.002)、AST＞40U/L(P=0.000)、ALB＜35g/L(P=0.000)、Child-PughB级(P=0.000)、单一TACE治疗(P=0.000)与复发性HCC者生存差有关。多因素分析结果显示，AST>40U/L(P=0.043)、ALB<35g/L(P=0.004)、单一TACE治疗(P=0.003)是本组复发性HCC患者预后差的独立危险因素。亚组分析显示，HBV者未行抗病毒治疗(P=0.013)、首次肝切除至复发时间≤2年(P=0.018)、复发时多发肿瘤(P=0.045)、ALT＞40U/L(P=0.011)、AST＞40U/L(P=0.001)、ALB＜35g/L(P=0.000)、Child-PughB级(P=0.000)与单一TACE治疗的复发性HCC患者生存差有关。多因素分析结果表明，首次肝切除至复发时间≤2年、ALB<35g/L、肝功能Child-PughB级是复发性HCC单一TACE治疗预后差的独立危险因素。
5.第五部分复发性HCC肝外转移者138例，中位生存时间10.9个月(0.7-90.1个月)。1、2和5年生存率分别为46.2%、19.1%和3.5%。单因素分析结果显示，首次肝切除至复发时间≤2年(P=0.001)、Child-PughB级(P=0.000)和复发后未经切除或消融治疗(P=0.001)与复发性HCC肝外转移患者生存差有关。多因素分析结果显示，2011年之前的复发(P=0.000)、Child-PughB级(P=0.003)和复发后未经切除或消融治疗(P=0.002)是复发性HCC肝外转移患者生存差的独立危险因素。
6.第六部分复发性HCC患者中有93例服用索拉非尼治疗，服用索拉非尼后中位生存时间为22.6个月(3.6-101.7个月)。开始服药时的年龄>60岁、伴有门静脉高压症、Child-Pugh分级B级、ECOGPS≥2分、TNM分期IV期和复发性HCC再进展后的治疗模式是影响服药者服药后OS时间的危险因素。多因素分析结果显示ECOGPS≥2分、伴有门静脉高压症和复发性HCC再进展后的治疗模式是影响服药者OS时间的独立危险因素。卡方分析结果显示，ECOG≥2组患者中TNMIV期者显著增多(75.5%与2.9%，P=0.000)，合并门静脉癌栓者亦显著增多(30.6%与0.0%，P=0.000)。
结论：
1.第一部分：HCC根治性肝切除术后复发率57.6%，以肝内复发为主，复发后5年生存率26.2%。复发时Child-PughB级、2011年之前复发、首次切除至复发时间≤2年、复发后未经切除或消融治疗和复发时血清AFP＞20ng/mL是复发性HCC患者复发后生存差的独立危险因素。多学科诊治(MDT)是复发性HCC诊疗的重要模式；复发性HCC患者外科治疗或消融治疗模式预后好于TACE或全身治疗模式，肝功能维护和肝炎病毒患者抗病毒治疗的指导应贯穿于复发性HCC患者的治疗全程中。
2.第二部分：再次肝切除治疗复发性HCC可以获得满意的效果。首次肝切除术后2年内HCC复发的患者预后差(P<0.05)。
3.第三部分：复发性HCC经消融治疗可以达到满意的效果。HBV患者未行抗病毒治疗、未进行多学科会诊和复发时TNMII-IV期是影响复发性HCC患者消融治疗患者预后差的独立危险因素(P<0.05)。
4.第四部分：序贯TACE-消融与单一TACE治疗相比，可以获得较为满意的生存结果。加强营养支持和改善肝功能，特别是对首次肝切除后2年内复发的患者对改善TACE治疗的预后有重要意义。
5.第五部分：HCC肝外复发的患者预后较差，复发后的非切除或消融治疗是复发性HCC肝外转移患者预后差的独立危险因素。切除或者消融治疗肝外转移灶可以提高患者生存。
6.第六部分：不可切除的复发性HCC患者口服小分子靶向药物(索拉非尼)治疗能显著改善预后；ECOGPS≥2是影响本组复发性HCC患者服用索拉非尼后TTP时间和OS时间的独立危险因素，与肿瘤负荷呈相关关系。恰当的治疗方式降低肿瘤负荷可能有助于改善此类患者的预后；复发性HCC患者口服索拉非尼治疗后再进展时积极的治疗模式能显著改善此类患者预后，如再次肝切除、消融或TACE治疗等模式。
肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，在导致死亡的肿瘤中居于第三位。肝移植、肝切除是原发性HCC主要的根治性治疗模式。然而由于HCC治疗后复发率较高，患者预后仍然较差。如何改善复发性HCC患者的生存对临床工作者来说仍然是巨大挑战，复发性HCC的治疗是临床关注的重点和难点之一。目前，复发性HCC主要的治疗模式包括手术治疗、局部治疗和全身治疗，等。多学科诊疗模式进行精准评估(包括肿瘤分期、肝功能状态和体能状况，等)、制定恰当的治疗模式(如序贯治疗或多模式联合)已在临床广泛应用。有关复发性HCC患者各种治疗模式与预后及影响因素的报道甚少。为此本研究着重探讨复发性HCC不同治疗模式与预后及影响因素。本研究共分6个部分，其中第一部分探讨了复发性HCC患者肿瘤复发特征、预后及相关因素，第二、三、四和六部分分别介绍再次肝切除、消融、经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)和靶向药物(索拉非尼)治疗的预后及影响因素，第五部分探讨了影响复发性HCC肝外转移患者的预后及影响因素。
方法：
第一部分回顾性分析了1999年1月1日至2015年12月31日在青岛大学附属医院因HCC行根治性切除者1072例，其中HCC复发者共618例，单因素分析采用Kaplan-Meier法(log-rank检验)，多因素分析采用Cox回归风险模型。
第二部分回顾性分析了618例复发性HCC患者中获再次肝切除术治疗且满足纳入标准的患者共110例，统计学方法同第一部分。
第三部分回顾性分析了618例复发性HCC患者中获消融治疗且满足纳入标准的患者70例。统计学方法同第一部分。
第四部分回顾性分析了因复发性HCC经TACE治疗或序贯TACE-消融治疗且满足纳入标准的患者211例。统计学方法同第一部分。
第五部分回顾分析了复发性HCC肝外转移且满足纳入标准的患者138例。统计学方法同第一部分。
第六部分回顾性分析了因原发性HCC行根治性肝切除术HCC复发后不可切除者服用索拉非尼者93例。统计学方法同第一部分。
结果
1.第一部分中复发性HCC患者中复发病灶局限于肝内者480例(77.7%)，肝内复发合并肝外转移者72例(11.6%)，仅肝外转移者66例(10.7%)。肝外复发者(包括同时存在肝内复发者)最常见的转移部位是肺(63例)，占全部肝外转移的37.5%。中位生存时间19.2个月(0.3-130.3个月)。全组患者1、2和5年生存率分别为69.6%、48.1%和26.2%。单因素分析结果表明，合并糖尿病(P=0.020)、首次肝切除至复发时间≤2年(P＜0.001)、血清AFP＞20ng/mL(P＜0.001)、2011年之前复发(P＜0.001)、Child-PughB级(P＜0.001)、肝外复发(P＜0.001)和复发后未经切除或消融治疗(P＜0.001)是复发性HCC患者生存差的影响因素。多因素分析结果表明，首次肝切除至复发时间≤2年、血清AFP＞20ng/mL、2011年前复发、Child-PughB级和复发后未经切除或消融治疗是复发性HCC患者生存差的独立危险因素。
2.第二部分共110例复发性HCC获再次肝切除治疗，复发性HCC获再次肝切除术的1、2和5年生存率分别为98.2%，86.2%和66.8%。单因素分析结果显示首次肝切除至复发时间≤2年(P=0.012)、再次肝切除时大血管侵犯(P=0.021)和输血(P=0.019)是复发性HCC再次肝切除治疗后生存差的影响因素。而对首次肝切除时的因素分析显示，血清AFP＞20ng/mL(P=0.040)亦是复发性HCC再次肝切除治疗后生存差的影响因素。多因素分析结果表明，首次肝切除至复发时间≤2年是复发性HCC患者经再次肝切除治疗后生存差的独立危险因素。亚组分析显示，HCC早期复发的患者5年生存率高于延迟复发的患者(5年生存率分别为74.7%和56.3%，P=0.012)，早期复发(2年内)的患者中肿瘤数目多发者和ALB＜35g/L的患者比例显著大于延迟复发者。
3.第三部分复发性HCC患者中有70例获得消融治疗，中位生存时间29.5个月(0.9-78.2个月)。Kaplan-Meier生存分析结果显示,HBV的患者未行抗病毒治疗(P=0.043)、ALT＞40U/L(P=0.033)和未进行多学科会诊(P＜0.001)与复发性HCC消融治疗后预后差有关。HBV患者未行抗病毒治疗和未进行多学科会诊是复发性HCC患者消融治疗后预后差的独立危险因素。
4.第四部分复发性HCC经TACE治疗或序贯TACE-消融治疗患者211例，中位生存时间21.3个月(0.3-108.4个月)。1、2和5年生存率分别为80.3%、50.9%和22.3%。序贯TACE-消融治疗组1、2和5年生存率显著高于仅TACE治疗组，(分别为96.8%、79.4%、63.9%和76.1%、45.1%、16.0%；P＜0.001)。HBV者未行抗病毒治疗(P=0.001)、首次肝切除至复发时间≤2年(P=0.010)、复发时多发肿瘤(P=0.045)、ALT＞40U/L(P=0.002)、AST＞40U/L(P=0.000)、ALB＜35g/L(P=0.000)、Child-PughB级(P=0.000)、单一TACE治疗(P=0.000)与复发性HCC者生存差有关。多因素分析结果显示，AST>40U/L(P=0.043)、ALB<35g/L(P=0.004)、单一TACE治疗(P=0.003)是本组复发性HCC患者预后差的独立危险因素。亚组分析显示，HBV者未行抗病毒治疗(P=0.013)、首次肝切除至复发时间≤2年(P=0.018)、复发时多发肿瘤(P=0.045)、ALT＞40U/L(P=0.011)、AST＞40U/L(P=0.001)、ALB＜35g/L(P=0.000)、Child-PughB级(P=0.000)与单一TACE治疗的复发性HCC患者生存差有关。多因素分析结果表明，首次肝切除至复发时间≤2年、ALB<35g/L、肝功能Child-PughB级是复发性HCC单一TACE治疗预后差的独立危险因素。
5.第五部分复发性HCC肝外转移者138例，中位生存时间10.9个月(0.7-90.1个月)。1、2和5年生存率分别为46.2%、19.1%和3.5%。单因素分析结果显示，首次肝切除至复发时间≤2年(P=0.001)、Child-PughB级(P=0.000)和复发后未经切除或消融治疗(P=0.001)与复发性HCC肝外转移患者生存差有关。多因素分析结果显示，2011年之前的复发(P=0.000)、Child-PughB级(P=0.003)和复发后未经切除或消融治疗(P=0.002)是复发性HCC肝外转移患者生存差的独立危险因素。
6.第六部分复发性HCC患者中有93例服用索拉非尼治疗，服用索拉非尼后中位生存时间为22.6个月(3.6-101.7个月)。开始服药时的年龄>60岁、伴有门静脉高压症、Child-Pugh分级B级、ECOGPS≥2分、TNM分期IV期和复发性HCC再进展后的治疗模式是影响服药者服药后OS时间的危险因素。多因素分析结果显示ECOGPS≥2分、伴有门静脉高压症和复发性HCC再进展后的治疗模式是影响服药者OS时间的独立危险因素。卡方分析结果显示，ECOG≥2组患者中TNMIV期者显著增多(75.5%与2.9%，P=0.000)，合并门静脉癌栓者亦显著增多(30.6%与0.0%，P=0.000)。
结论：
1.第一部分：HCC根治性肝切除术后复发率57.6%，以肝内复发为主，复发后5年生存率26.2%。复发时Child-PughB级、2011年之前复发、首次切除至复发时间≤2年、复发后未经切除或消融治疗和复发时血清AFP＞20ng/mL是复发性HCC患者复发后生存差的独立危险因素。多学科诊治(MDT)是复发性HCC诊疗的重要模式；复发性HCC患者外科治疗或消融治疗模式预后好于TACE或全身治疗模式，肝功能维护和肝炎病毒患者抗病毒治疗的指导应贯穿于复发性HCC患者的治疗全程中。
2.第二部分：再次肝切除治疗复发性HCC可以获得满意的效果。首次肝切除术后2年内HCC复发的患者预后差(P<0.05)。
3.第三部分：复发性HCC经消融治疗可以达到满意的效果。HBV患者未行抗病毒治疗、未进行多学科会诊和复发时TNMII-IV期是影响复发性HCC患者消融治疗患者预后差的独立危险因素(P<0.05)。
4.第四部分：序贯TACE-消融与单一TACE治疗相比，可以获得较为满意的生存结果。加强营养支持和改善肝功能，特别是对首次肝切除后2年内复发的患者对改善TACE治疗的预后有重要意义。
5.第五部分：HCC肝外复发的患者预后较差，复发后的非切除或消融治疗是复发性HCC肝外转移患者预后差的独立危险因素。切除或者消融治疗肝外转移灶可以提高患者生存。
6.第六部分：不可切除的复发性HCC患者口服小分子靶向药物(索拉非尼)治疗能显著改善预后；ECOGPS≥2是影响本组复发性HCC患者服用索拉非尼后TTP时间和OS时间的独立危险因素，与肿瘤负荷呈相关关系。恰当的治疗方式降低肿瘤负荷可能有助于改善此类患者的预后；复发性HCC患者口服索拉非尼治疗后再进展时积极的治疗模式能显著改善此类患者预后，如再次肝切除、消融或TACE治疗等模式。