【摘 要】
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近日,世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布了2020年全球最新癌症统计结果。乳腺癌的发病率首次超过肺癌,成为全球发病率最高的癌症。造成肿瘤患者预后较差的主要原因是肿瘤的高转移性。E-cadherin是上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的主要标志物,与乳腺癌的转移进程紧密相关。Krüppel-样转录因子9(Krüppel-like fa
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近日,世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布了2020年全球最新癌症统计结果。乳腺癌的发病率首次超过肺癌,成为全球发病率最高的癌症。造成肿瘤患者预后较差的主要原因是肿瘤的高转移性。E-cadherin是上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的主要标志物,与乳腺癌的转移进程紧密相关。Krüppel-样转录因子9(Krüppel-like factor 9,KLF9)与乳腺癌的相关研究工作仍在起步阶段,尚未取得突破性进展,关于KLF9与乳腺癌转移的分子机制的研究报道较少。根据在癌症转移中KLF9与E-cadherin都为肿瘤抑制因子,我们推测二者可能在癌症转移中存在一些联系。因此,本文主要探讨了乳腺癌细胞中转录因子KLF9对E-cadherin调控的具体分子机制。首先,通过在乳腺癌细胞系中(ZR-75-30、MCF-7、T47D)检测发现KLF9和E-cadherin在蛋白水平上的表达呈现出明显的正相关趋势,而且在侵袭性高的细胞系(ZR-75-30)中蛋白表达低;故选取在三种细胞系中侵袭性最高的ZR-75-30细胞进行后续实验。通过细胞划痕和侵袭小室实验,我们发现KLF9在乳腺癌细胞中作为肿瘤抑制因子,抑制肿瘤细胞的运动性。其次,RT-PCR和免疫印迹实验证明了KLF9能同时上调E-cadherin的m RNA和蛋白水平;荧光素酶报告基因实验证明KLF9在转录水平上激活E-cadherin的启动子活性,上调m RNA水平。同时我们通过分别构建E-cadherin启动子的突变体、缺失体、截短体进行的报告基因和染色体免疫共沉淀实验发现,KLF9通过结合位于E-cadherin启动子-12bp至-8bp(-CACCC-)基序激活E-cadherin的转录。随后,进一步构建了缺失DNA结合结构域的KLF9(KLF9-?DBD),通过报告基因和染色体免疫共沉淀实验发现,KLF9通过其DNA结合结构域激活E-cadherin启动子。最后,通过报告基因、RT-PCR、免疫印迹实验、染色体免疫共沉淀实验、细胞划痕和侵袭小室等一系列实验发现,过表达KLF9时,SNAI1与E-cadherin启动子的结合作用明显下降,表明KLF9可能与SNAI1竞争结合在E-cadherin启动子。本研究主要证明,在乳腺癌中E-cadherin是KLF9的一个新的靶点,其调控机制可能是KLF9作用于E-cadherin启动子-12至-8bp基序,同时KLF9能够抑制SNAI1对E-cadherin启动子的结合。这些研究揭示了KLF9抑制肿瘤生长的分子机制,对研究乳腺癌的治疗靶点提供了新的理论依据。
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