肺癌是人类最常见的恶性肿瘤之一,同时也是全球癌症相关死亡的主要原因,每年导致大约180万人死亡,其中肺腺癌是一种最常见的肺癌组织学类型。近年来,尽管针对一些致癌驱动因素的靶向治疗以及针对免疫检查点的免疫疗法取得了显著的临床成功,但是仍然有很大比例的肺腺癌患者无法进行靶向治疗,而且还经常观察到对靶向治疗的耐药性。此外,免疫疗法的功效也仅限于某些患者,且在个体之间存在显著的差异。肺腺癌是一个动态的进展过程,在肿瘤发生发展的过程中要受到肿瘤细胞中基因改变以及肿瘤微环境等因素的影响。找到肺腺癌进展过程中的关键分子事件并理解肿瘤微环境的相关机制对于改善肺腺癌的靶向治疗以及免疫治疗有着十分重要的意义。本文基于来自癌症基因组图谱（the cancer genome atlas,TCGA）以及基因表达综合数据库（gene expression omnibus,GEO）的肺腺癌横截面数据集进行回顾性研究,总共纳入了1202个肺腺癌样本以及128个正常样本。使用TCGA的肺腺癌数据集作为训练集,并将来自GEO的数据集作为验证集。本文首先基于数据降维、结构学习以及伪时间轨迹提出了一种计算方法,可以从横截面数据集中推断出肺腺癌的进展轨迹。通过将患者的样本投影到进展轨迹上,可以为每个患者得到一个疾病伪时间值,用以代表患者之间的相对进展水平,随后对进展轨迹与患者生存之间的关系以及伪时间值与肿瘤分期或分化程度之间的关系进行了分析。接着,基于之前得到的肺腺癌进展轨迹模型,本文采用了富集与通路分析、基于伪时间值的基因调控网以及亚克隆分析等方法对肺腺癌的进展因素展开进一步研究,旨在发现在进展过程中起关键作用的一些生物过程、调控基因以及基因间的相互调控关系,并通过结合肺腺癌驱动基因的克隆性以及进展轨迹模型为肺腺癌患者制定了可能的分层靶向治疗策略。最后,本文采用了两种不同的聚类方案来对肺腺癌的肿瘤微环境进行无监督聚类分析,并对不同类之间的患者生存差异情况进行了评估,随后对所得到的3种微环境亚型的细胞类型组成进行分析比较,并使用Cox多因素分析对微环境亚型的独立预后价值进行检验。研究结果表明,所得到的肺腺癌进展轨迹在训练集和验证集中达到了良好的一致性。沿着进展轨迹的各个分支患者的生存均呈现出明显的恶化趋势,所得到的疾病伪时间值也表现出与肿瘤分期和分化程度之间显著的相关性。通过对进展相关基因的富集与通路分析发现有丝分裂和细胞周期这两种生物过程在进展过程中起着重要作用。基于伪时间值构建的基因调控网的结果显示BUB1B基因在进展中发挥着关键的调控作用,通过分析BUB1B的表达与患者生存之间的关系,发现BUB1B的高表达明显与较差的生存相关,这表明BUB1B有着巨大的靶向潜力。本文通过无监督聚类分析最终得到了三种具有显著生存差异的肺腺癌微环境亚型,多因素分析的结果表明微环境亚型是肺腺癌的一个独立预后因素,对这三种亚型的细胞类型组成分析结果显示,肿瘤微环境中较低的免疫细胞以及基质细胞水平与较差的生存状况密切相关。