研究背景线粒体脑肌病(mitochondrial encephalopathy, ME)是一组因线粒体结构和(或)功能异常所致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。有文献报告其发病率约为10-15/10万人。按照症状学可分为：①慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO);②线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒与卒中样发作(MELAS);③肌阵孪性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)④Kearne-Sayre综合征(KSS)等。CPEO和KSS的病因主要为线粒体DNA的各种长度缺失,多为散发；而MELAS和MERRF的病因多为线粒体DNA的点突变,为母系遗传。线粒体脑肌病的的基因型和临床表型间的关系十分复杂,同一基因突变可导致多种临床表型,而同一种临床综合征又可以由不同的基因突变所致。探讨线粒体脑肌病临床表型与基因型间的关系对解释疾病的发病机制及寻找治疗途径具有重要意义。目的：对一例线粒体脑肌病患者的临床特征、肌肉活检病理特点以及线粒体基因突变类型进行分析,同时对患者及家族中的其他成员进行了线粒体基因的突变筛查。对象与方法研究对象为2011年06月在山东大学齐鲁医院神经内科住院治疗的一名癫痫患者。该患者临床表现为频繁发生的肌阵挛、反复卒中样发作以及小脑性共济失调体征,临床拟诊为MELAS和MERRF叠加综合征。对该患者临床表现、实验室检查结果、影像学(颅脑CT和MRI)改变和肌活检病理特点进行分析。同时,提取该患者及其母亲和胞妹的外周血或肌肉组织、尿沉渣细胞及口腔黏膜细胞内的DNA,行PCR扩增直接测序或应用PCR-RFLP技术检测患者及其母亲和胞妹可能的基因突变。结果：1.患者为17岁女性,自幼生长发育正常,于14岁时首次出现癫痫发作同时伴有肌阵挛,眼球震颤、步基增宽、行走不稳和意向性震颤等小脑性共济失调体状。脑电图结果高度不正常,显示额颞部为著的单个及阵发性中至极高幅的棘波及棘慢复合波,符合肌阵挛癫痫的脑电图改变。具有MERRF的核心症状和体征；同时患者有剧烈头痛、呕吐,偏身感觉异常,轻偏瘫,偏盲等卒中样症状,血乳酸水平明显升高,头颅CT示双侧基底节钙化,颅脑MRI示：右侧的枕叶、颞叶不符合单个血管受损表现的长T1、长T2信号,病灶以皮层受损为主。在一次发热后,患者再次出现卒中样发作,表现为视力突然丧失无光感,突发头痛,头颅MRI发现左侧的枕叶、颞叶也出现类似上次发作的病灶,同时上一次的病灶基本消失,上述表现又符合MELAS的临床特征。患者母亲除身材瘦小外无神经科症状、体征。患者胞妹,6个月,目前未发现神经科症状、体征。2.患者肌活检病理所见：H&E染色示肌纤维大小中度不等,可见较多嗜碱性纤维；MGT染色中存在大量RRFs,约占10%,SDH染色可见大量RBFs和数条SSVs; COX染色有大量酶活性缺失纤维；S/C双染中发现大量蓝纤维,ORO染色中可见到轻度的脂滴增多等典型线粒体疾病的肌肉病理改变。3.患者及其母亲的外周血DNA均携带mt.3291T>C点突变,突变比例分别为72%和6%；对患者的肌肉组织DNA、患者母亲和胞妹的尿沉渣细胞及口腔黏膜细胞DNA进行目的片段扩增,限制性内切酶MIuCI酶切,琼脂糖凝胶分离MIuCI酶切产物,发现患者的肌肉、患者母亲的尿沉渣及患者胞妹的口腔黏膜上皮细胞均存在mt.3291T>C点突变。结论：1.本例患者(先证者)同时具有MELAS和MERRF的典型临床特征、实验室检查、影像学检查及肌肉活检病理特点,符合MELAS/MERRF叠加综合征的临床表现。2.本例患者及其母亲和胞妹均发现mt.3291T>C点突变,未见其他致病性突变。结合文献报道,该突变为本家系患者的致病突变。。3.本例患者mt.3291T>C点突变致MELAS/MERRF叠加综合征为国内外首次报道。4. mt.3291T>C点突变可导致多种临床表型,包括单纯肌病,智能障碍合并听力减退,MERRF, MELAS/MERRF叠加综合征以及无症状的携带者。