论文部分内容阅读
人工关节置换术被誉为关节外科最成功的手术之一,然而人工关节假体在长期的使用过程中产生的磨损微粒能够引起假体周围的骨溶解,导致无菌性松动的发生,最终造成关节置换手术失败。人工关节无菌性松动的机制可概括为：①假体产生的磨损微粒刺激周围细胞分泌各种促炎或促破骨细胞的细胞因子和化学活性物质；②这些促炎细胞因子或活性物质作用于骨细胞,抑制成骨细胞的成骨活性,同时促进破骨细胞的积聚、激活及存活,从而导致骨溶解。IL-34是新发现的CSF-1家族成员之一,其与受体CSF1-R结合后激活的信号通路也被证实介导了多种疾病的发病过程。由于IL-34/CSF1-R信号通路在破骨细胞分化过程中的重要作用,其在各类骨科疾病中的致病机制也受到了大量的关注,然而,目前仍未有研究报道IL-34是否参与了人工关节假体周围无菌性松动的发病过程。因此本研究第一部分深入探讨了IL-34在磨损微粒诱导骨溶解中的作用和机制,结果提示磨损微粒被假体周围的成纤维细胞吞噬后能够促进细胞分泌IL-34,并且IL-34结合CSF1-R联合RANKL能够促进破骨细胞前体细胞向成熟破骨细胞的分化,最终导致骨溶解。这一部分的发现,为无菌性松动的临床防治提供了潜在的新靶点和新策略。前期研究发现,磨损微粒能够刺激巨噬细胞上调自噬标志蛋白的表达,并且抑制自噬能够减少磨损微粒刺激的TNF-α的表达。本研究的第二部分拟利用细胞、动物模型以及人体病理标本,进一步明确磨损微粒是否能够刺激巨噬细胞发生自噬；探讨本疾病模型中自噬在巨噬细胞分泌炎症因子过程中的作用；阐明磨损微粒刺激巨噬细胞过程中自噬影响炎症因子分泌的机制；围绕磨损微粒刺激巨噬细胞发生自噬这一现象,从细胞-动物-人体三个层面揭示巨噬细胞自噬在无菌性松动这一病理过程中的作用。我们初步证实磨损微粒能够刺激巨噬细胞发生自噬,而给予3-MA能够减低磨损微粒刺激的巨噬细胞分泌TNF-a,因此可以通过抑制自噬来减少磨损微粒诱导的炎症因子分泌。本研究为通过调节自噬来防治无菌性松动提供了理论依据和实验基础。