硒掺杂普鲁士蓝纳米酶调控结肠免疫细胞治疗炎症性肠病

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炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种特发性肠道炎症性疾病,主要包括克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)两种。IBD的常见症状包括腹痛、腹泻(有时与便秘交替出现)、肠胀气和腹胀。这些都是由胃肠道上皮屏障的破坏、结肠免疫系统紊乱和肠道微生物菌群的丰富度降低引起的,显著降低炎症性肠病患者的生活质量,严重还会发展成结肠癌,威胁患者的生命安全。然而,导致肠炎发生的因素是多方面的。首先,结肠部位高浓度的活性氧(ROS)/活性氮(RNS)积累导致的氧化应激可通过氧化蛋白质、脂质和DNA分子引起细胞损伤。另外,结肠部位细胞种类的变化是导致炎症反应的直接原因。其中,肠道黏膜内有大量的炎性巨噬细胞聚集,可以产生大量的炎症介质,并进一步诱导肠道炎症的产生。同时,肠上皮细胞中产生的脂质过氧化物(MDA)破坏了细胞膜,引起肠上皮细胞发生铁死亡,破坏肠道屏障。并且在CD模型中,T细胞会分化为Th1型细胞,分泌干扰素(IFN-γ)主导炎症。因此,针对在肠炎病理条件下结肠部位错综复杂的炎症反应,开发能够清除IBD患者肠道高含量ROS/MDA,并逆转肠道上皮细胞脂质过氧化,抑制T细胞分化作为治疗靶点的前景药物至关重要。本论文开发了具有ROS清除活性的硒掺杂普鲁士蓝的复合纳米酶,不仅能有效地清除肠炎部位积累的ROS,而且可以逆转肠道上皮细胞脂质过氧化,抑制T细胞分化。主要内容如下:1)通过模仿“硬模板法”制备了硒掺杂的普鲁士蓝纳米酶(Selenium doped Prussian blue nanozyme,Se-HMPB NCs)用于安全有效的炎症性肠病的治疗。由于普鲁士蓝具有的丰富氧化还原电位从而具有多种酶样活性,可以清除多种ROS(过氧化氢,羟基自由基等)。在细胞实验,证明了Se-HMPB NCs可通过清除胞内ROS达到保护细胞的目的。合成的Se-HMPB NCs具有优异的稳定性和良好的生物安全性,确保了材料在体内可以依旧发挥治疗作用并无明显的毒副作用。2)在细胞层面,证明了Se-HMPB NCs可以抑制炎症巨噬细胞的炎症反应,逆转肠上皮细胞的脂质过氧化以及抑制T细胞分化的功能。根据其在细胞上取得的良好效果,在构建小鼠的UC模型和大鼠的CD模型中,进一步验证了SeHMPB NCs可通过清除ROS,逆转肠上皮细胞脂质过氧化和抑制T细胞分化显著降低两种肠炎模型的炎症反应和肠道损伤,恢复肠道稳态。
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