NOD小鼠自身免疫胰岛炎<'125>Ⅰ-IL-2显像及IL-2干预研究

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第一部分:NOD小鼠自身免疫胰岛炎125I-IL-2显像探讨目的:尝试建立IL-2同位素碘-125标记方法,通过了解125I-IL-2在NOD小鼠的生物学分布及其与胰岛炎的关系,探讨IL-2作为自身免疫胰岛炎核素显像标记物的可行性。 方法:(1)采用葡萄糖氧化酶(GOD)/乳过氧化物酶(LPO)法对基因重组人IL-2(rhIL-2)进行125I标记;(2)将38只16-17周龄未发病NOD雌性小鼠和26只同周龄雌性Balb/c小鼠各自随机分为10、30、60、120和240分钟5组,尾静脉注射125I-IL-2100-200ul(0.92-1.85ug,0.31-0.63mBq/鼠),在相应时间处死、分离,测定血液、肝、肺、脾、胰、胸腺、肾、胃和肠道的放射性,观察和比较两种小鼠的放射性生物分布特点,以及胰腺放射性聚集与胰岛炎程度的相关性;(3)LPO-GOD酶法标记131I-IL-2,在8只17周龄未发病NOD小鼠,尾静脉注射8mCi131I-IL-2(200ul),分别在15分钟(3只)和30分钟(5只)进行胰岛炎显像。 结论:①采用GOD/LPO酶法可有效进行IL-2同位素碘标记,标记后的125I-IL-2有良好的受体结合能力。②125I-IL-2在具有自身免疫胰岛炎的NOD小鼠胰腺有相对特异的高聚集性。③由于较高的放射性背景,需要进一步的研究,以提高局部显像效果。 第二部分:IL-2对NOD小鼠干预的时效作用与安全性评价目的:探讨常规显像剂量IL-2对NOD小鼠自身免疫糖尿病干预的时-效作用,并评价核素标记IL-2胰岛炎显像的临床安全性。 方法:将78只4周龄NOD雌性小鼠随机分为4组:对照组(AC)18只,干预组1(A1)、干预组2(A2)、干预组3(A3)各20只。rhIL-2用0.85%生理盐水溶解稀释,配制成0.2ug/0.4ml。A1、A2、A3组小鼠分别在8周龄、12周龄和16周龄开始,腹腔注射0.4ml,每周一次,共5周;AC组在8周龄开始,腹腔注射0.85%生理盐水0.4ml,每周一次,共15周。所有各组干预在发病后仍维持至干预结束或死亡。在30周龄,分离各组存活小鼠脾脏,采用流式细胞技术检测脾脏细胞周期,T淋巴细胞亚群分析以及CD4+细胞内细胞因子IL-2、IL-12、IFN-γ、IL-4及IL-10表达情况。 结论:在不同周龄反复、多次给予NOD小鼠小剂量(0.2ug)rhIL-2,对其脾脏细胞周期、T淋巴细胞亚群分化及CD4+细胞功能表达只有短暂、轻微的作用,对其糖尿病发病率和胰岛炎均无长期不良影响。 第三部分:IL-2对NOD小鼠干预的量效作用及机制探讨目的:探讨IL-2干预对处于胰岛炎中晚期的NOD小鼠糖尿病发病、胰岛炎进展的量-效作用和机制。 方法:将74只4周龄NOD雌性小鼠随机分为4组:对照组(CC)19只,干预组1(C1)19只,干预组2(C2)18只,干预组3(C3)18只。rhIL-2用0.85%生理盐水溶解稀释,配制成0.1ug/0.4ml、0.4ug/0.4ml和0.8ug/0.4ml。在12周龄开始,CC、C1、C2、C3组小鼠,分别腹腔注射0.85%生理盐水0.4ml、rhIL-20.1ug/0.4ml、0.4ug/0.4ml和0.8ug/0.4ml,每周两次,共10周。所有各组干预在发病后仍维持至试验结束或死亡。在25周龄,分离各组存活小鼠血清和脾脏,采用流式细胞技术检测脾脏细胞周期,T淋巴细胞亚群分析以及CD4+细胞内细胞因子IL-2、IL-12、IFN-γ、IL-4及IL-10表达情况;ELISA方法测定血清IL-6和IL-1β水平。 结论:在NOD小鼠12周龄的中晚期胰岛炎阶段,IL-2干预对糖尿病和胰岛炎具有一定剂量依赖性的预防作用。其机制可能与通过直接刺激Treg细胞增殖与活化;下调单核-巨噬细胞等抗原提呈细胞的增殖及其IL-12、IL-6分泌功能,从而抑制Tc细胞的增殖以及其他效应细胞功能有关。
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