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研究背景：地塞米松（Dexamethasone，Dex）因对血液系统肿瘤（包括淋巴瘤）具有抗增殖、促凋亡、减轻化疗副反应的作用而被广泛应用于临床，但其作用机制至今仍未完全明了。干扰素（interferon, IFN）是一类具有多效性的细胞因子，在淋巴瘤治疗过程中效果显著，抗瘤机制尚不清楚。目前已知Dex与糖皮质激素受体（GlucocorticoidReceptors，GR）结合后才能发挥抗瘤效应、STAT是IFN的下游靶基因，而生物信息学分析提示干扰素诱导的活化蛋白-1抑制剂（suppressor of AP-1regulated byinterferon，SARI）启动子区有GR、STAT的结合位点。SARI是新近发现的一种抑癌基因，于正常细胞中高表达，而在相应的肿瘤细胞中低表达或不表达。因其可以特异性地抑制肿瘤细胞增殖，却不杀伤正常细胞，故而在肿瘤生物治疗领域有着诱人的前景。但是SARI抗肿瘤的分子机制仍未阐明，尤其是能调控SARI的上游分子仍未见报道。研究目的：探讨地塞米松和干扰素的抗淋巴瘤效应对SARI基因表达的调控及其分子机制。研究方法：（1）用不同浓度的GR激动剂Dex单独处理或者与GR拮抗剂米非司酮（Mifepristone，Mfp）联合处理淋巴瘤细胞（Namalwa、JeKo-1）和单核细胞（THP-1）。CCK-8法检测细胞增殖情况；RT-PCR、Real time-PCR、Western blot分别从转录水平和翻译水平检测SARI的表达情况。（2）生物信息学分析SARI基因5’调控区，预测GR结合位点；分子克隆构建SARI启动子区截短的重组质粒，Dex单独或联合Mfp处理转染了重组质粒的细胞，荧光素酶报告基因分析SARI基因启动子活性；EMSA、ChIP分别从胞外和胞内检测GR与SARI启动子区的特定序列能否直接结合；定向点突变该结合序列后再检测SARI启动子区活性。（3）尾静脉注射法和皮下注射法制备两组荷瘤裸鼠模型，每组分别给予PBS和Dex。记录小鼠发生后肢瘫痪或死亡的天数，取肿瘤组织称重、测量并计算体积。取外周血液的淋巴细胞和肿瘤组织分别提取总RNA和总蛋白，RT-PCR、Real time-PCR和Western Blot法检测SARI mRNA和蛋白变化。取肿瘤组织切片免疫组化法检测SARI蛋白变化。（4）siRNA抑制SARI表达，CCK-8法检测Dex对淋巴瘤细胞增殖的抑制情况，EMSA检测SARI靶基因AP-1的活性，Real time PCR、Western blot检测AP-1下游靶基因p53/p21mRNA和蛋白的变化。（5）IFN-α/β分别处理淋巴瘤细胞（Namalwa、JeKo-1）和白血病细胞（Jurkat、THP-1）24h，CCK-8法检测IFN-α/β对上述细胞的增殖抑制效果；RT-PCR、Realtime-PCR、Western blot检测SARI mRNA和蛋白水平的变化；对SARI基因启动子区的转录因子结合位点进行生物信息学预测。研究结果：（1）Dex呈剂量依赖性地抑制淋巴瘤细胞增殖，并能上调SARI mRNA和蛋白的表达，这一现象可以被Mfp逆转。但是，二者对THP-1对照细胞的增殖及SARI表达均无明显影响。（2）GR能显著上调SARI基因启动子活性，这也能被Mfp所抑制。（3）GR能与SARI基因启动子区的顺式作用元件ER9（-178TGTCCTccctcccctAGAACA-158）直接结合。（4）荷瘤裸鼠腹腔注射地塞米松能显著抑制Namalwa淋巴瘤增殖、延长裸鼠生存时间，同时上调外周血液淋巴细胞和肿瘤组织中SARI mRNA和蛋白的表达；免疫组化也证实了给药组的肿瘤组织中SARI表达比对照组高。（5）siRNA抑制SARI表达后，Dex对淋巴瘤增殖的抑制能力、对AP-1活性及其靶基因p53/p21mRNA和蛋白表达的影响均被逆转。（6）IFN-α和IFN-β均能有效杀伤淋巴瘤细胞（Namalwa、JeKo-1）并诱导其SARI mRNA和蛋白的表达；SARI启动子区含有转录因子STAT的结合位点。结论：（1）首次鉴定直接调控SARI的上游分子GR。（2）GR激动剂Dex能上调SARI表达进而抑制淋巴瘤细胞增殖，这一现象能被GR拮抗剂Mfp逆转。（3）上调SARI表达可能是地塞米松抗淋巴瘤的新机制，GR-SARI通路可能是淋巴瘤生物治疗的新靶点。（4）Dex能抑制淋巴瘤增殖，调节AP-1活性及其靶基因p53/p21mRNA和蛋白表达，该效应是SARI依赖性的。SARI有望成为检测Dex药物敏感性的生物学标志物。（5）诱导SARI表达可能是IFN-α/β抗淋巴瘤机制之一，而SARI表达升高可能由STAT介导。