背景和目的肠结核(intestinal tuberculosis)主要是由于结核分枝杆菌感染肠道所致。根据世界卫生组织2010年全球结核控制报告,2009年全球有170万人死于结核,平均每天4700人死于结核,死亡病例主要见于发展中国家,另外2009年全球有940万新发结核病例。在发达国家,例如美国,由于移民和艾滋病的流行,结核病人不再罕见。克罗恩病(Crohn’s disease)是一种病因尚不明确的慢性进行性肠道炎症,目前主要治疗方案为糖皮质激素和免疫抑制剂。近年来我国克罗恩病的发病率正逐渐升高,来自香港2004年的报道克罗恩病发病率为3/10万,较十年前增长了3倍。由于克罗恩病和肠结核在临床表现、内镜以及组织病理学方面有很多相似之处,导致二者容易相互误诊。如果肠结核被误诊为克罗恩病而接受糖皮质激素治疗,会导致病情恶化。如果克罗恩病被误诊为肠结核而接受抗结核治疗,一方面延误克罗恩病本身的治疗,另一方面可能会带来药物的毒副作用。因此及时而正确的将这两种疾病鉴别开来是非常重要的,尤其对于克罗恩病和肠结核共存的地区,例如中国和印度。克罗恩病和肠结核都是慢性肉芽肿性炎症,研究二者肉芽肿形态有无区别可能有助于二者的鉴别诊断。肉芽肿是由类上皮细胞(活化的组织细胞)聚集而成,CD68是组织细胞高度表达的一种跨膜糖蛋白,可特异性标记组织细胞。采用抗CD68抗体进行免疫组化染色,可以更清楚的显示肉芽肿。原发性结直肠淋巴瘤(primary colorectal lymphoma)是原发于结直肠的淋巴组织恶性肿瘤,临床少见。由于原发性结直肠淋巴瘤与克罗恩病临床表现相似,易误诊为克罗恩病。本研究回顾性分析南方医院近10年确诊的肠结核、克罗恩病和原发性结直肠淋巴瘤患者的临床资料,希望筛查出具有鉴别价值的临床指标。病人与方法病人1.肠结核患者肠结核患者为南方医院2000年2月至2010年6月确诊的住院病例。肠结核诊断依据至少满足下列3个条件中的1条：(1)肠标本发现结核杆菌或干酪样坏死性肉芽肿；(2)伴有其他部位活动性结核,抗结核治疗效果明显；(3)综合患者临床表现、内镜、组织病理学等资料高度怀疑肠结核,且抗结核治疗效果明显。共有43例肠结核患者入选,其中6例患者满足条件(1),26例患者满足条件(2),11例患者满足条件(3)。对所有肠结核患者进行了电话随访,均完成了抗结核治疗疗程,症状消失,未再复发。共有9例肠结核患者治疗后在我院内镜中心复查肠镜,结果显示肠粘膜恢复正常或残留假性息肉。2.克罗恩病患者克罗恩病患者为南方医院同期确诊的住院病例,诊断标准采用欧洲及亚太地区炎症性肠病诊治共识：综合临床、实验室、影像、内镜、组织病理学等资料做出诊断,并仔细排除肠道感染性疾病(尤其肠结核)、淋巴瘤以及结肠癌等其他疾病。共有53例克罗恩病患者入选,接受5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂或infliximab治疗的患者均有良好的临床反应,有22例患者因诊断不清或在以后的随访中出现肠梗阻、肠穿孔、肠瘘等并发症而行剖腹手术,手术病理均符合克罗恩病。共有37例克罗恩病患者在我院接受1年以上的随访。3.原发性结直肠淋巴瘤患者原发性结直肠淋巴瘤患者为南方医院同期确诊的住院病例,均得到组织病理学证实。原发性结直肠淋巴瘤诊断符合Dawson标准：①全身浅表无肿大淋巴结；②影像学检查未发现纵隔淋巴结肿大；③外周血中无幼稚细胞,骨髓检查正常；④剖腹探查时肠道病灶只累及局部淋巴结：⑤肝脾无肿瘤病灶。共有31例原发性结直肠淋巴瘤患者入选。4.排除标准入院前接受过特异性治疗以及临床资料不完整者被排除。本研究得到南方医院伦理委员会的同意。临床资料的收集详细记录患者的临床资料,包括一般情况、临床表现、实验室和影像学检查、内镜、组织病理以及患者诊断和治疗情况。克罗恩病和肠结核患者组织病理学观察结肠镜检查时于肠道病变明显处取粘膜活检,活检标本福尔马林固定,石蜡包埋,每块标本连续切片2张,1张苏木紫-伊红染色,另1张免疫组化染色。免疫组化染色一抗采用小鼠抗人CD68单克隆抗体(ab955,美国abcam公司),工作浓度1：200,细胞浆和细胞膜染成棕黄色为阳性。由一位消化病理专家在Olympus BX40光学显微镜下观察所有免疫组化染色切片和HE染色切片,两组患者组织切片混匀,每张组织切片只标明编码,病理专家不知道切片来源于肠结核患者抑或克罗恩病患者。同一患者免疫组化染色切片和HE染色切片相互对照,以避免漏诊和误诊。仔细观察患者的每一张组织切片,记录下列指标的观察结果：有无类上皮肉芽肿,肉芽肿的位置、大小、数目,肉芽肿是否融合,有无干酪样坏死以及不成比例的粘膜下层慢性炎症。统计学分析计量资料的比较,采用t检验或Mann-Whitney U检验。频数资料的比较,采用Chi-square检验或Fisher s准确概率检验。P值(双侧)<0.05认为具有统计学显著性。利用SPSS 13.0软件完成所有统计学分析。具有统计学差异的指标进一步分析其敏感性、特异性、准确性、阳性预测值及阴性预测值。结果1.患者初始诊治情况43例肠结核患者中,2例(5%)患者最初误诊为克罗恩病而接受强的松治疗3周,导致病情恶化,重新考虑诊断后改为抗结核治疗,病情明显好转。1例(2%)肠结核患者因为诊断不清而接受剖腹探查手术,切除肠段发现干酪样坏死性肉芽肿而确诊,其余40例(93%)肠结核患者开始均考虑为肠结核而接受抗结核治疗,症状消失,未再复发。53例克罗恩病患者中,5例(9%)患者最初接受抗结核治疗,4周后症状无明显改善而重新考虑诊断,改为口服强的松和5-氨基水杨酸治疗,症状明显改善。7例(13%)克罗恩病患者因为诊断不清而接受剖腹探查,其余41例(78%)克罗恩病患者初始接受5-氨基水杨酸、糖皮质激素治疗,症状明显好转。31例原发性结直肠淋巴瘤患者中,1例(3%)最初误诊为肠结核而接受抗结核治疗1年,症状曾一度好转,但1年后症状复发；3例(10%)原发性结直肠淋巴瘤患者最初诊断为克罗恩病而接受糖皮质激素和(或)5-氨基水杨酸治疗,症状反复；10例(32%)原发性结直肠淋巴瘤患者接受剖腹探查手术,其中6例腹部包块性质不明,2例肠道穿孔急症手术,1例肠梗阻,1例下消化道出血,术前均无淋巴瘤病理证据；其余17例(55%)患者均经过内镜粘膜活检,病理证实为淋巴瘤,随后按淋巴瘤治疗。2.临床表现的比较三组患者均以男性为主,克罗恩病患者症状持续时间明显长于肠结核和原发性结直肠淋巴瘤患者。原发性结直肠淋巴瘤患者入院时平均年龄高于克罗恩病患者((P=0.000)。三组患者临床表现相似,腹痛是最常见的症状,其次为腹泻、发热、食欲减退、体重下降、乏力、夜间盗汗、肉眼血便、便秘等。克罗恩病患者瘘管和肠外表现更常见,肠结核患者夜间盗汗更常见。3.实验室和影像学检查肠结核患者血清抗结核抗体阳性和结核菌素试验阳性更常见。62.8%肠结核患者伴有浸润性肺结核。与克罗恩病相比,肠结核患者腹水更常见(20.5% vs.0.0%,P=0.001)。克罗恩病患者腹部肿大淋巴结少见。4.结肠镜检查的比较假性息肉、纵行溃疡和铺路石样外观更常见于克罗恩病患者,而环形溃疡和回盲瓣变形更常见于肠结核患者。原发性结直肠淋巴瘤结肠镜检查诊断符合率为25.9%,内镜下病变形态分为3类：肿块型、息肉型和溃疡型。与B细胞原发性结直肠淋巴瘤相比,T细胞结直肠淋巴瘤患者病变更常呈溃疡型(92.9%vs.27.3%,P=0.002)。5.组织病理学的比较抗CD68免疫组化染色可以清楚的显示类上皮肉芽肿,并可减少类上皮肉芽肿的漏诊。与克罗恩病相比,肠结核患者肉芽肿更常见(70.0% vs.21.6%,P=0.000)。肠结核患者肉芽肿明显大于克罗恩病肉芽肿(P=0.000),肉芽肿最大径超过300um更常见于肠结核患者(43.3% vs.0.0%,P=0.000)。肠结核患者每张切片肉芽肿数目更多,每张切片肉芽肿数目超过5更常见于肠结核患者(20.0%vs.0.0%,P=0.006)。与克罗恩病相比,肠结核患者肉芽肿融合更常见(40.0% vs.2.7%,P=0.000)。13.3%肠结核患者具有干酪样坏死。克罗恩病和肠结核相比,不成比例的粘膜下层炎症无统计学差异。原发性结直肠淋巴瘤患者中,53.6%患者为肠病相关性T细胞淋巴瘤,35.7%患者为弥漫性大B细胞淋巴瘤,7.1%患者为结外黏膜相关组织边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤),3.6%患者为套细胞淋巴瘤。首次粘膜活检病理阳性率为33.3%,部分患者第2次粘膜活检病理诊断为淋巴瘤。6.超声内镜在原发性结直肠淋巴瘤诊断中的价值共有10例原发性结直肠淋巴瘤患者因为诊断不清接受了超声内镜检查,其中9例患者超声内镜检查前曾经接受过结肠镜检查和粘膜活检,未能确诊。这10例患者共进行了11次超声内镜检查(其中1例患者先后行2次超声内镜检查),10次超声内镜检查诊断为肠淋巴瘤,1次超声内镜检查诊断为克罗恩病,超声内镜诊断符合率为90.9%。原发性结直肠淋巴瘤超声内镜下主要表现为：肠壁增厚,肠壁正常层次结构消失,呈弥漫性低回声,6例患者发现肠壁外肿大淋巴结。结论1.克罗恩病、肠结核以及原发性结直肠淋巴瘤在临床表现、实验室检查、影像学、内镜等方面有很多相似之处,且原发性结直肠淋巴瘤粘膜活检病理阳性率低,克罗恩病患者粘膜活检类上皮肉芽肿阳性率也低,导致克罗恩病和肠结核容易相互误诊,原发性结直肠淋巴瘤患者易误诊为克罗恩病和肠结核。诊断克罗恩病时,必须仔细排除肠结核和原发性结直肠淋巴瘤。2.支持肠结核的临床指标包括：①夜间盗汗；②结核菌素试验阳性或血清抗结核分枝杆菌抗体阳性；③腹水；④肠外结核病灶；⑤内镜下具有环形溃疡、回盲瓣变形；⑥粘膜活检发现肉芽肿,肉芽肿最大径>300m,每张切片肉芽肿数目超过5,肉芽肿融合,干酪样坏死。3.支持克罗恩病的临床指标包括：①瘘管、肠外表现；②内镜下具有纵行溃疡、铺路石样外观、假性息肉；③粘膜活检发现肉芽肿,肉芽肿小,多孤立,每张组织切片肉芽肿数目少,不超过5。4.原发性结直肠淋巴瘤内镜下病变形态可分为3类：肿块型、息肉型和溃疡型。T细胞结直肠淋巴瘤病变多呈溃疡型,B细胞结直肠淋巴瘤病变多呈肿块型或息肉型。超声内镜在诊断原发性结直肠淋巴瘤方面较结肠镜更有优势,超声内镜下原发性结直肠淋巴瘤主要表现为肠壁增厚、肠壁层次结构消失和弥漫性低回声。多次粘膜活检可提高原发性结直肠淋巴瘤病理诊断阳性率。5.综合分析病人所有临床资料,包括临床表现、实验室和影像学检查、内镜和组织病理等,有助于做出正确的诊断。对疑诊为炎症性肠病的患者在诊治过程中要注重复查内镜和粘膜活检。