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背景与目的不孕不育是一种全球性常见的生殖系统疾病,流行病学调查显示,全世界范围内不孕不育人数逐年增长,发达国家约5%～8%,而发展中国家可高达30%[1]。不孕不育的病因较为复杂,目前主要分为四类,即女性不孕症、男性不育症、双方因素及不明因素。中国是个传统的国家,传宗接代对于每个家庭来说都是头等重要的大事,由于我国婚育率下降、婚育年龄后移等多种因素导致生育能力逐渐减弱,且不孕症问题呈现年轻化趋势,故大部分备孕不成功的夫妇都将最终希望寄托在了辅助生殖技术(Assisted reproductive technology,ART)上。伴随着科学技术的发展及30余年前英国剑桥大学世界首例试管婴儿于的诞生,正式开启了ART时代。ART是指采用医疗辅助手段使不育夫妇妊娠的技术,主要包括了人工授精(Artificial insemination,AI)和体外授精-胚胎移植(In vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)及其衍生技术[2]。目前有研究表明,接受IVF-ET治疗的女性更易发生妊娠相关并发症和不良的母婴结局,其中,妊娠期高血压疾病(Hypertensive disorders of pregnancy,HDP)作为最重要的并发症,其发病率比自然受孕女性增加了约30%[3-7]。HDP是引起孕产妇死亡的主要原因,亦是胎儿围产期死亡、胎盘早剥、早产和宫内生长受限的主要原因。目前广泛认可的最有效治疗方法是分娩,但是确诊后立即终止妊娠会增加新生儿死亡、新生儿重症监护病房(Neonatal intensive care unit,NICU)收住率、新生儿呼吸系统等不良妊娠结局事件的发生风险[8]。本研究的目的是探讨IVF-ET术和HDP发病之间的关系,建立了一种可识别IVF-ET术后HDP发病高风险人群的预测模型并对其预测的有效性进行评价。材料与方法收集2013年1月至2016年8月于郑州大学第一附属医院接受IVF-ET的276例患者临床资料。疾病发展阶段定义为移植前期(胚胎移植前1周内的最终检测结果;即第Ⅰ阶段)、发病前期(首次诊断HDP前一周内最终检测结果;即第Ⅱ阶段)和发病期(首次诊断为HDP后1周内的首次检测结果;即第Ⅲ阶段)。非HDP人群孕周对HDP组对应孕周。本研究中HDP特指妊娠期高血压和子痫前期(Preeclampsia,PE)。采用 SPSS 21.0 和 Graphpad Prism 5.0 统计软件对三个阶段样本的血常规、生化指标、凝血功能指标进行回顾性观察性分析。采用T检验、logistic回归曲线、受试者工作特性曲线(Receiver operating characteristic curve,ROC)、无监督聚类分析等方法对阶段Ⅱ、Ⅲ的参数进行筛选分类,采用Venn图分析法识别交集后建立5种动态变化模型。结合第Ⅰ阶段的数据,建立Cox回归模型进一步分析模型的关键参数。Kaplan-Meier(K-M)曲线和ROC曲线用于比较不同模型对HDP发病和预后的预测效能差异,选择出最优预测模型后用曲线拟合方法对其有效性进行评价。结果通过筛选共入组276名患者。根据是否并发HDP分为HDP组和非HDP组(NP组),两组在年龄、体重、吸烟和瘢痕子宫方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。与NP组相比,HDP组患者更易发生头痛(P<0.01)、胸痛或呼吸困难(P<0.05)、视力模糊(P<0.01)。对于不良妊娠结局来说,HDP组的死胎率(P<0.05)、NICU收住率(P<0.001)和新生儿窒息风险(P<0.05)显著增加,新生儿出生体重(P<0.001)明显降低,分娩时胎龄明显缩短(P<0.01)。统计学分析结果显示,在阶段Ⅱ的5个参数和阶段Ⅲ中的16个参数差异均具有统计学意义,Venn分析显示,HDP组中血红蛋白(Hemoglobin,Hb)和血清钾水平在阶段Ⅱ和Ⅲ明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。仅3个参数在阶段Ⅱ发生变化(2个水平升高,1个水平降低),14个参数在阶段Ⅲ发生变化(5个水平升高,9个水平降低),根据以上参数的变化建立5种动态模型。通过比较K-M曲线和ROC曲线可得出,在阶段Ⅱ中,模型1(AUROC=0.793,P<0.001)的预测效能优于模型2+3(AUROC=0.649,P<0.05)。同样,模型1在阶段Ⅲ时的预测效能(AUROC=0.741,P<0.001)也优于模型 4+5(AUROC=0.703,P<0.001)。在阶段中Ⅰ,模型2+3和模型4+5对HDP发病均不具有预测性,而模型1对HDP具有较好的预测效能(AUROC=0.831,P<0.001)。分别以死胎、NICU、低出生体重(Low birth weight,LBW)作为主要不良结局分析,模型1在阶段Ⅱ时对不良妊娠事件发生的预测效果明显优于其他阶段及其他任意模型。结论1.本研究成功建立可识别IVF-ET术后女性并发HDP(包括妊娠高血压和PE)风险的预测模型,即Cox预测模型评分=ln(1.677)×(Hb)+ln(2.209)×(血清钾)。评分与发生HDP的风险呈正相关,预测效能具有逆时间依赖性趋势。2.高风险人群预后差,建议从妊娠12周后进行密切监测,必要时立即分娩以减少不良妊娠结局的发生。3.该预测模型具有一定的预后效能。