【摘 要】
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背景:多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）是育龄期女性一种常见的生殖内分泌紊乱疾病,患病女性表现出多种临床症状,包括心理、生殖和代谢特征等,罹患PCOS还将导致多种并发症,严重影响妇女身心健康。迄今为止,PCOS的病因和发病机制仍不明确,普遍认为与遗传、环境和情绪相关。临床研究表明,多囊患者常伴随睡眠紊乱和睡眠障碍,这种现象在合并代谢异常的患者中更为普遍。
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背景:多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）是育龄期女性一种常见的生殖内分泌紊乱疾病,患病女性表现出多种临床症状,包括心理、生殖和代谢特征等,罹患PCOS还将导致多种并发症,严重影响妇女身心健康。迄今为止,PCOS的病因和发病机制仍不明确,普遍认为与遗传、环境和情绪相关。临床研究表明,多囊患者常伴随睡眠紊乱和睡眠障碍,这种现象在合并代谢异常的患者中更为普遍。受限于观察性研究固有的局限性,睡眠和PCOS及其代谢并发症之间的因果关系尚不明确。孟德尔随机化（mendelian randomization,MR）方法有助于解决这一问题,它以孟德尔第二定律为基础,选择与暴露因素显著相关的遗传变异作为工具变量,利用配子减数分裂时期等位基因随机分配的原则克服传统流行病学研究中混杂因素和反向因果关联的干扰,从而推断两种性状间的因果关系。因此,本研究拟应用双样本双向MR方法,探索睡眠与PCOS及代谢综合征（metabolic syndrome,Met S）之间的因果影响。方法:检索并提取全基因组关联分析数据库中关于睡眠（包括睡眠时长、睡眠时型、失眠、日间过度嗜睡、睡眠呼吸暂停）、PCOS和Met S的汇总统计数据。在正向MR分析中,将提取的睡眠参数作为暴露因素,选择与暴露显著相关的单核苷酸多态性位点作为遗传工具变量,将PCOS和Met S作为结局因素。在反向MR分析,将暴露与结局因素进行调换。采用逆方差加权法（inverse-variance weighted,IVW）作为MR主分析方法进行统计分析,比值比（odds ratio,OR）、95%可信区间（confidence interval,CI）和P值是主要的效应指标。为了检验MR结果的稳健性,进一步的多效性、异质性和敏感性分析包括MR-Egger回归法、加权中位数法（weighted median,WM）、MR-Egger截距检验、多效性残差与离群值法（mr pleiotropy residual sum and outlier test,MR-PRESSO）、Cochran’s Q检验和“leave-one-out”留一性分析。结果:本研究运用MR方法分别探讨了睡眠与PCOS以及睡眠与Met S的因果效应。在第一部分,正向MR分析发现睡眠时长与PCOS相关的证据,MR-IVW结果有统计学意义（OR=0.611,95%CI:0.387-0.966,P=0.035）;但没有发现睡眠时型、失眠、日间过度嗜睡和睡眠呼吸暂停与PCOS相关的证据（P＞0.05）。反向MR分析发现,罹患PCOS可能导致睡眠时型发生改变（OR=0.968,95%CI:0.952-0.984,P=1.662E-04）,但不会影响其他睡眠特征（P＞0.05）。在第二部分睡眠参数与Met S的MR分析中,正向MR分析提示日间过度嗜睡（OR=2.002,95%CI:1.122-3.571,P=0.019）和睡眠呼吸暂停（OR=1.141,95%CI:1.002-1.298,P=0.046）是Met S的危险因素。在反向MR分析中,MR-IVW发现Met S将增加日间过度嗜睡（OR=1.012,95%CI:1.007-1.016,P=1.82E-06）和睡眠呼吸暂停（OR=1.061,95%CI:1.004-1.120,P=0.034）的发生概率。没有发现其他睡眠参数与Met S相关的证据。结论:1.MR分析显示,遗传预测的睡眠时长与PCOS的发病呈负遗传相关性;罹患PCOS可能导致睡眠时型发生变化。因此,积极调整睡眠可能在预防和治疗PCOS的过程中发挥积极作用。没有发现其他睡眠参数与PCOS发病相关的证据。2.MR分析显示,日间过度嗜睡和睡眠呼吸暂停是Met S发病的危险因素,Met S也将增加上述睡眠障碍的发病风险。因此猜测日间过度嗜睡和睡眠呼吸暂停与PCOS患者的代谢功能紊乱密切相关。没有发现其他睡眠参数与Met S之间相关的证据。3.本研究为睡眠与PCOS及其代谢并发症之间的联系提供了遗传学支持,未来需进一步探索这种关联的潜在机制。
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