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WNT/β-catenin信号通路在胚胎发育，组织稳态以及肿瘤发生发面起着重要的作用。研究表明，大部分结肠癌的发生是由于其WNT信号通路激活不正常导致的。WNT信号的激活主要是导致细胞内β-catenin的累积并进入到细胞核促进相关基因的表达。在实体瘤中，肿瘤的快速生长消耗大量的氧气而导致肿瘤组织低氧。肿瘤中低氧通常会引起多种细胞适应性反应信号的激活，包括内质网应激(Endoplasmic Reticulum stress;ER Stress)等。这种应激反应通常会促进肿瘤在低氧下的存活。
WNT/β-catenin信号在肿瘤发生中起着关键作用，且与肿瘤中低氧信号存在交叉对话。研究表明β-catenin能与低氧信号中重要的转录因子低氧诱导因子(HypoxiaInduceFactor1α;HIF1α)相互作用一起调节HIF1α靶基因的表达，从而促进肿瘤细胞在低氧环境下的存活。同时内质网应激中保守的信号通路:未折叠蛋白反应(Unfoiding Protein Response;UPR)信号通路中XBP1s(X-Box Binding protein 1 splice form)也能与HIF有相互作用，XBP1s的累积也能促进HIF1α靶基因的表达。尽管如此，内质网应激，低氧应激信号通路，WNT/β-catenin信号通路之间的具体的调控关系以及三者不同的激活状态对细胞功能的影响依然不清晰。
在本研究中，我们主要观察到以下两个方面：首先，肿瘤细胞在低氧条件下能够通过内质网应激下调低密度脂蛋白6(Low-density lipoprotein Receptor-related Protein 6; LRP6)的表达，最终导致β-catenin的表达以及其靶基因的下调。LRP6是经典WNT信号通路的辅受体之一，其在多种人类肿瘤细胞系和恶性组织中广泛表达。实验发现：与其他含WNT重要组分突变的细胞不同,结肠癌上皮细胞系RKO细胞WNT信号通路正常受胞外信号调控；与正常氧浓度(21%O2)培养条件相比，RKO在低氧条件(1%O2)，β-catenin表达量显著降低；同时，低氧条件下LRP6表达量也会下调，并且与低氧条件下β-catenin的表达下调直接相关。研究表明，肿瘤微环境(Tumor microenvironment; TME)特别是低氧环境能干扰内质网的蛋白质折叠能力，从而引起内质网应激。实验表明，低氧条件下细胞通过内质网应激反应来调控LRP6的表达，在化学诱导内质网应激的条件下以及低氧条件下过表达LRP6ΔN(LRP6的组成性激活突变体)能够抑制β-catenin的下调。
其次，低氧条件下，XBP1s能促进细胞在低氧条件下的存活。与此同时，WNT/β-catenin信号的激活可能负调节XBP1s与HIF1α一起介导的转录激活反应。WNT信号的激活导致的β-catenin增加明显抑制XBP1s对HIF1α相关启动子的结合，并抑制XBP1s介导的细胞在低氧下的存活。这些发现有助于我们理解β-catenin，XBP1s以及HIF1α在低氧肿瘤微环境中的调节作用，揭示HIF1α介导细胞适应性反应的新调控机制。
这些数据表明，内质网应激反应对低氧应激下的细胞生存至关重要，其能在协调β-catenin，XBP1s与HIF1α的作用方面起着重要的作用。上述实验结果给我们提示：IRE1α/XBP1通路可能是肿瘤低氧条件下个性化治疗方案的热点。
WNT/β-catenin信号在肿瘤发生中起着关键作用，且与肿瘤中低氧信号存在交叉对话。研究表明β-catenin能与低氧信号中重要的转录因子低氧诱导因子(HypoxiaInduceFactor1α;HIF1α)相互作用一起调节HIF1α靶基因的表达，从而促进肿瘤细胞在低氧环境下的存活。同时内质网应激中保守的信号通路:未折叠蛋白反应(Unfoiding Protein Response;UPR)信号通路中XBP1s(X-Box Binding protein 1 splice form)也能与HIF有相互作用，XBP1s的累积也能促进HIF1α靶基因的表达。尽管如此，内质网应激，低氧应激信号通路，WNT/β-catenin信号通路之间的具体的调控关系以及三者不同的激活状态对细胞功能的影响依然不清晰。
在本研究中，我们主要观察到以下两个方面：首先，肿瘤细胞在低氧条件下能够通过内质网应激下调低密度脂蛋白6(Low-density lipoprotein Receptor-related Protein 6; LRP6)的表达，最终导致β-catenin的表达以及其靶基因的下调。LRP6是经典WNT信号通路的辅受体之一，其在多种人类肿瘤细胞系和恶性组织中广泛表达。实验发现：与其他含WNT重要组分突变的细胞不同,结肠癌上皮细胞系RKO细胞WNT信号通路正常受胞外信号调控；与正常氧浓度(21%O2)培养条件相比，RKO在低氧条件(1%O2)，β-catenin表达量显著降低；同时，低氧条件下LRP6表达量也会下调，并且与低氧条件下β-catenin的表达下调直接相关。研究表明，肿瘤微环境(Tumor microenvironment; TME)特别是低氧环境能干扰内质网的蛋白质折叠能力，从而引起内质网应激。实验表明，低氧条件下细胞通过内质网应激反应来调控LRP6的表达，在化学诱导内质网应激的条件下以及低氧条件下过表达LRP6ΔN(LRP6的组成性激活突变体)能够抑制β-catenin的下调。
其次，低氧条件下，XBP1s能促进细胞在低氧条件下的存活。与此同时，WNT/β-catenin信号的激活可能负调节XBP1s与HIF1α一起介导的转录激活反应。WNT信号的激活导致的β-catenin增加明显抑制XBP1s对HIF1α相关启动子的结合，并抑制XBP1s介导的细胞在低氧下的存活。这些发现有助于我们理解β-catenin，XBP1s以及HIF1α在低氧肿瘤微环境中的调节作用，揭示HIF1α介导细胞适应性反应的新调控机制。
这些数据表明，内质网应激反应对低氧应激下的细胞生存至关重要，其能在协调β-catenin，XBP1s与HIF1α的作用方面起着重要的作用。上述实验结果给我们提示：IRE1α/XBP1通路可能是肿瘤低氧条件下个性化治疗方案的热点。