【摘 要】
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真核生物体内主要存在两种蛋白质降解体系:泛素蛋白酶体系统和自噬系统,二者互相协调,维持体内的蛋白质稳态。当泛素蛋白酶体系统功能发生损伤时,自噬功能上调,降解未折叠的蛋白,
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真核生物体内主要存在两种蛋白质降解体系:泛素蛋白酶体系统和自噬系统,二者互相协调,维持体内的蛋白质稳态。当泛素蛋白酶体系统功能发生损伤时,自噬功能上调,降解未折叠的蛋白,减少细胞凋亡。然而,泛素蛋白酶体损伤时,细胞如何调控凋亡和自噬之间的关系尚未明确。笔者发现,在小鼠N2a和原代皮层神经元中,蛋白酶体抑制剂损伤泛素蛋白酶体功能可以激活磷酸化p38α依赖的凋亡和自噬通路。此外,蛋白酶体抑制剂联合使用自噬抑制剂3-MA或BAF(巴弗洛霉素)时,会抑制自噬流,进一步磷酸化p38α,加剧泛素蛋白的聚集,增加细胞凋亡。反之,蛋白酶体抑制剂联合使用自噬激活剂Rapamycin(雷帕霉素)时,会增加自噬流,减少磷酸化p38α,减少泛素蛋白的聚集,减弱细胞凋亡。此外,蛋白酶体损伤时,用p38α抑制剂BIRB796预先处理细胞,发现细胞自噬功能增强,蛋白聚集减少,细胞凋亡减少,说明在磷酸化p38α和自噬之间存在双向调控。并且,p38α抑制剂BIRB796或者特异的敲低p38α可以抑制mTOR通路关键蛋白的磷酸化,说明p38α通过mTOR通路负向调控自噬的激活。总之,磷酸化p38α在泛素蛋白酶体损伤诱导的自噬和凋亡的对抗作用中起到了关键的媒介作用。把磷酸化p38α作为重要的潜在调控靶点不但可以维持蛋白质的稳态和细胞存活,而且抑制细胞凋亡的同时激活了自噬。
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