论文部分内容阅读
目的：Transient receptor potential melastatin2(TRPM2)是一种非选择性的阳离子通道，在神经和免疫系统中都高度表达，它作为一种氧化应激损伤的效应器，能够被二磷酸腺苷核糖（ADPR）、Ca2+以及活性氧（ROS）等激活，从而介导生物体内氧化应激相关的生理病理过程。通过对TRPM2通道抑制剂的研究，可以为TRPM2介导的相关病症提供有效的药理学工具和潜在的临床药物，因此发现和设计特异性的TRPM2抑制剂具有十分重要的生物学意义。本课题通过高通量筛选法得到先导化合物（A和B）,经过合成得到高效的TRPM2抑制剂。 方法：在已有的先导化合物A和B的基础上,通过官能团修饰、生物活性评价，总结出TRPM2抑制剂的构效关系。对噻唑类先导化合物（A）的修饰：以取代苯甲醛为起始原料，经过witting-honer反应、加成反应、还原反应、氧化反应、卤代反应、合环反应以及酰化反应合成噻唑类目标化合物。对金刚烷类先导化合物（B）的修饰：以金刚烷甲酸为起始原料，经过还原反应、氧化反应、witting-honer反应、水解反应、酰化反应等反应合成金刚烷类目标化合物。利用NMR和MS对合成的目标化合物进行了结构表征，利用电生理和钙成像方法对目标化合物的进行了生物活性测试与分析。 结果：通过对先导化合物（A和B）的官能团修饰，共合成了21个噻唑类目标化合物和23个金刚烷类目标化合物，测试所合成目标化合物具有良好的活性，其中化合物A-15、A-17、A-18、A-21的细胞外抑制率分别为93.6%、89.3%、92.1%、83.5%。 结论：通过实验合成的TRPM2抑制剂对TRPM2通道具有很好的抑制作用。