目的：　　 糖尿病(diabetes mellitus，DM)的发病率逐年增高，继发于糖尿病的心脏并发症已成为糖尿病患者死亡的主要原因。流行病学研究发现，糖尿病病人70％以上死于心血管系统疾病，是非糖尿病人群心血管系统疾病病死率的2～3倍。其中，糖尿病心肌病(Diabetes cardiomyopathy，DCM)是糖尿病患者的主要心脏并发症之一，发病率高，危害性大，与糖尿病病人心血管疾病的高发生率和高病死率密切相关。且独立于冠心病和高血压等心脏病，其自然病史是一个潜在的亚临床期，在这期间心肌细胞逐渐受到侵蚀，缓慢地出现心肌纤维化并逐渐发展为心室肥厚，导致心肌结构异常，最终发生收缩功能障碍。目前，JNK1信号分子转导参与糖尿病心肌病发生的作用机制尚不明确。我们的前期研究提示高糖高胰岛素刺激的心肌细胞肥大内HIF-1amRNA水平表达增加，HIF-1a蛋白表达量与IRS-1蛋白表达量呈一定的负相关性。并且HIF-1a-siRNA干扰能部分抑制心肌细胞肥大，这些可能通过PI3K/Akt1通径发生作用。但我们仍需要进一步阐明其作用机制和各环节的关系。我们拟通过建立糖尿病大鼠模型，观察DCM心肌细胞JNK1、ⅠRS-1、PI3K和AKT受体等信号分子位点及其下游Vimentin（波形蛋白）， collagenⅠ(Ⅰ胶原蛋白)，α-actin（心肌型α肌动蛋白）的表达变化。并通过干预JNK1信号分子通路，探究其“下游”信号分子改变，明确其信号分子通路参与糖尿病大鼠介导心肌肥大和纤维化的作用机制。　　 方法：　　 由中国医科大学实验动物部提供SPF级SD大鼠80只，随机分成糖尿病模型组（A组）与糖尿病Ang‖给药组（B组）、糖尿病JNK抑制剂(SP600125)给药组（C组）和对照组（D组），每组20只。正常饲养1周后，禁食24h，期间自由饮水A组、B组和C组大鼠按60mg/kg链脲佐菌(STZ)溶液（临用前用0.1mo1/L柠檬酸缓冲液溶解，pH4.5)一次性左下腹腔内注射，动作力量适中，避免伤及内脏及血管;D组注射等量柠檬酸缓冲液。72h后检测血糖、尿糖情况，以空腹血糖≥11.1mmoI/L，非空腹血糖≥16.7mmol/L，尿糖定性≥+++，动物多饮、多食和尿量增加者确定为DM模型成立。B组皮下埋植含有血管紧张素Ⅱ（JNK激活剂）+0.9％生理盐水的ALZET微渗透泵，AngⅡ以700ng/(kg·day)剂量持续给药6周。C组溶于DMSO的SP600125(JNK抑制剂)以15mg/kg一次性尾静脉注射。A组给予等量溶媒。所有大鼠在整个实验期间均喂标准饮食，自由饮水，不应用胰岛素，整个实验观察6周，之后处死取心肌组织; Real-Time PCR检测心肌细胞PI3KmRNA，Akt-1 mRNA的表达，免疫组化检测心肌细胞Vimentin（波形蛋白），collagenⅠ（Ⅰ胶原蛋白），α-actin（心肌型α肌动蛋白）的表达。所有结果用SPSS17.0软件统计分析，统计描述采用(x)±s表示，采用单因素方差ANOVA分析。　　 结果：　　 与D相比，A组、B组和C组血糖明显升高(p＜0.05)、体重明显降低(p＜0.05)、A组、B组及C组血糖无明显差异，C组体重高于A和B组(p＜0.05)，A组体重高于B组(p＜0.05)，A、B及C组左室湿重、心体比值、左室指数明显高于D组（均p＜0.05）;Real-Time PCR检测C组PI3KmRNA，Akt-1mRNA的表达低于A和B组，A组低于B组，A、B和C组都高于D组(P＜0.05)。各组图片使用显微图象分析系统（MetaMorp/DP10/BX41）进行光密度值分析，结果显示，B组Vimentin，collagenⅠ，α-actin平均光密度值(MOD)高于A组和C组，C组较A组表达减少，差异均具有统计学意义(p＜0.05)。　　 结论：　　 JNK信号转导通路可能是通过IRS-1-PI3K-Akt途径的而影响下游的某些信号传导引起DCM的发生，波形蛋白和肌动蛋白表达增多，胶原蛋白沉积增多，导致心肌细胞肥大和纤维化。我们通过干预性促进或抑制JNK1基因的表达的手段，探究了JNK1在调控IRS-1-PI3K-Akt信号通路对高糖高胰岛素诱导下心肌细胞肥大和纤维化的分子作用机制，为进一步以JNK1为靶点干预DCM心肌肥大和纤维化的防治提供临床研究新思路。