【摘 要】
：
肺癌死亡病例数占全球癌症死亡病例数的四分之一左右,5年生存率不足20%。肺癌中最常见的癌症亚型是非小细胞肺癌,约占总病例数的80-85%。间变型淋巴瘤激酶ALK和表皮生长因子受体EGFR是公认的非小细胞肺癌治疗的有效靶点。通过靶向ALK靶点和EGFR靶点可有效地提高癌症患者的生存质量并延长患者的生存时间,但耐药性的产生都不同程度地影响了现有ALK抑制剂和EGFR抑制剂的治疗效果。双靶点抑制剂可影响
论文部分内容阅读
肺癌死亡病例数占全球癌症死亡病例数的四分之一左右,5年生存率不足20%。肺癌中最常见的癌症亚型是非小细胞肺癌,约占总病例数的80-85%。间变型淋巴瘤激酶ALK和表皮生长因子受体EGFR是公认的非小细胞肺癌治疗的有效靶点。通过靶向ALK靶点和EGFR靶点可有效地提高癌症患者的生存质量并延长患者的生存时间,但耐药性的产生都不同程度地影响了现有ALK抑制剂和EGFR抑制剂的治疗效果。双靶点抑制剂可影响疾病进程的两种不同途径,往往会产生协同或增强效应,并降低疾病耐药性的产生。因此,开发ALK/EGFR双靶点抑制剂是提高药物对非小细胞肺癌的疗效,延缓疾病耐药性产生的有效手段。目前唯一已上市的ALK/EGFR双靶点抑制剂是Briagtinib。在临床使用过程中,Brigatinib在EGFR三突变的患者中显示出一定的作用,但在ALK G1202R突变的患者中表现出治疗效果的减弱。因此,本课题组拟研发一种ALK/EGFR双靶点抑制剂克服ALK G1202R耐药并增强对EGFR三突变激酶的活性。基于本课题组之前得到的ALK抑制剂ZH-1的结构与Brigatinib的结构较为相似。本文以Brigatinib与蛋白质PDB（4CLI）,（6LUB）的结合模式为参考,对ZH-1进行改造和优化,保留了ZH-1中的2,4-二氨基-5-氯嘧啶母核,并通过计算机辅助药物设计得到了一系列支链,接下来,根据原料易得,反应条件温和,分子对接打分高等原则筛选化合物,本研究得到了167个拟合成的化合物。在实验室中通过化学合成的手段合成最终得到了35个未见任何报道的全新化合物,并使用HRMS和~1H-NMR进行鉴定。本文通过体外激酶活性试验发现大多数化合物在10μM的浓度下对ALK、EGFR激酶的抑制率达到90%以上,表现出良好的激酶抑制活性。接下来,本课题组采用CCK8法,以PC-9-LRTM、Karpas-299和H1975为测试细胞,对35个化合物进行了抗肿瘤增殖活性筛选。抗肿瘤增殖活性实验表明,35个化合物大多都对ALK依赖性和EGFR依赖性细胞具有不错的杀伤作用,其中化合物AE-9、AE-22、AE-167的抗肿瘤活性与阳性化合物Briagtinib相当,AE-25对PC-9-LRTM的IC50为249.8 n M,比阳性对照Briagtinib（IC50=834.5 n M）的活性好3倍,AE-42对karpas-299的IC50为80.2 n M,比阳性对照Briagtinib（IC50=169.4 n M）的活性好2倍,值得进一步研究。
其他文献
目的:本研究针对老年2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）患者,了解探索该患者群体的潜在不适当用药（Potentially Inappropriate Medication,PIM）和药物不良反应（Adverse Drug Reaction,ADR）发生情况,分析PIM和ADR的潜在影响因素,并建立基于患者个体化特征的ADR预测模型。方法:收集2018年8月至20
为在复杂条件下实现对地质情况的精准探测,需研制性能优越的探测设备。目前的探测设备普遍应用频域微波探测技术,该技术难以在提高分辨率的同时增加探测距离,在测井应用中受到了极大的限制。为解决该问题,有学者提出了时域超宽带电磁波测井技术,该技术利用超宽带信号的优势,既能在低频段处探测较远的距离又能在高频段处实现较高的分辨率,从根本上解决了分辨率和探测距离无法同时优化的矛盾。针对某钻孔测井雷达系统的发射机部
随着超宽带脉冲信号研究的不断深入,峰值功率,触发抖动,重复频率等指标不断优化,超宽带脉冲信号源被广泛的应用于军民各个领域之中,如超宽带通信、雷达探测、生物电磁学和食品加工等。脉冲信号的产生方法多种多样,其中Marx电路利用低压直流电源给电容并联充电,然后再串联放电产生高压脉冲的方法到了众多研究者的青睐。为了提高超宽带脉冲信号的工作能力,更高的脉冲幅度成为了研究的重点,这直接决定了脉冲信号的峰值功率
随着科学技术高速发展,对电能的需求也日益旺盛,与此同时各种电子设备也日益增多。在此背景下,为了保证电子设备的安全运行,需要对其状态评估、故障定位进行准确判断和优化。电流传感器可以通过获取电流的特征参数来检测电子设备的用电状态。其中,非接触式电流传感器由于与一次电流隔离,具有安全和测量方便的优点而得到广泛应用。根据检测原理的不同,非接触式电流传感器分为霍尔式、巨磁阻式、光学式以及磁电复合式。其中,基
目的:异基因造血干细胞移植术（allo-HSCT）需要使用免疫抑制剂,以防治术后移植物抗宿主病（GVHD）的发生,从而提高患者的生存时间与生存质量,随着科学的发展,除了运用环孢素A（Cs A）为基础治疗外,越来越多的免疫抑制剂应用于GVHD的二线防治。本研究旨在分析部分药物基因和患者临床资料对常用的免疫抑制剂包含Cs A、他克莫司（TAC）以及西罗莫司（SRL）全血药物浓度的影响,以期为allo-
目的:乳腺癌作为女性中最常见的癌症,是女性健康的首要隐患。现有的治疗手段仍存在选择性差、毒副作用较大、易产生耐药性等挑战,严重制约了乳腺癌的治疗效果。基于纳米平台的新型递药系统的快速发展和多种治疗手段的综合应用,在增强疗效的同时可以减轻现有治疗手段给患者带来的毒副作用,为乳腺癌的临床治疗带来了新的希望。本文旨在创制一种可实现化疗和光热联合治疗的负载抗癌活性天然产物藤黄酸（GA）的介孔聚多巴胺纳米粒
胃食管癌是人类高发癌症,有着极高的死亡率,在胃食管癌早期阶段及时介入治疗,可以极大地提高患者的5年生存率。目前早期胃食管癌主要依靠内窥镜检查,严重依赖于医生个人的经验和专业水平,再加上早期胃食管癌的病理特征与其他上消化道疾病的区别并不明显,容易造成漏诊与误诊。因此,开发一套早期胃食管癌的计算机辅助诊断（Computer Aided Diagnosis,CAD）系统是十分必要的。本文以深度学习（De
目的:骨肉瘤（osteosarcoma,OS）是一种致死率较高、预后不良的骨肿瘤。临床上除手术治疗外,常用化疗进行治疗,但传统的化疗药物缺乏肿瘤靶向性且容易诱导耐药,加上骨组织的特殊性使得药物难以到达病灶,从而带来治疗效果不佳及严重的药物副作用。藤黄酸（Gambogic acid,GA）作为天然活性成分中的明星分子,在骨肉瘤的治疗中具有较大的潜力,但其水溶性差和半衰期短等缺点限制了其临床转化。因此
胃癌是常见的癌症,其癌症发生率约占全球所有癌症的6%,也是癌症导致死亡的第三大原因。胃癌的发生往往是一个多因素和多步骤的发展过程。从正常细胞发展为胃癌细胞是一个复杂的过程,其间可能会发生细胞的多次转换过程,从而发生胃粘膜组织的不典型增生以及肠上皮化生这些病理变化,这些改变统称胃癌癌前病变,而识别发生胃癌癌前病变的病理现象是进行早期治疗的基础,也是预防发生早期胃癌的可行性筛查计划。然而,胃癌癌前病变
在计算机技术日益智能化的今天,情感作为高级智能的一部分,自然就成了计算机智能化中不可或缺的部分,而面部表情作为人类最自然和直接的情感表达方式,自然就成了情感研究的重点。同时面部表情识别也是实现人机交互,辅助教学,测谎等应用的关键技术。目前针对面部表情识别的研究主要集中在静态面部表情识别,但是如今自然图像的静态面部表情识别的提升空间还很大,同时大部分的表情识别研究都没有考虑到表情的时间信息。本文旨在