法尼酯衍生物X受体拮抗剂的发现及其功能研究

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法尼酯衍生物X受体(FXR)是一个配体依赖性的转录因子,是核受体超家族的一员,研究表明FXR参与了调控胆汁酸、胆固醇、脂代谢与糖代谢的平衡,与代谢综合症,肝胆疾病,Ⅱ型糖尿病等疾病之间存在了密切的关系。本论文运用了当代重要的生物学技术如表面等离子共振SPR技术,酵母双杂交技术,哺乳动物单杂交技术、细胞转录激活实验技术等,开展了以FXR为药物筛选靶标的先导化合物的发现研究。通过对现有实验室化合物库进行的高通量筛选工作,我们发现了1个结构全新的小分子化合物DCW852为FXR的拮抗剂,这为基于
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基质金属蛋白酶(MatriX metalloproteinases,MMPs)是内源性的一族蛋白水解酶,在结构上具有锌离子的依赖性,同时锌离子也是这一族水解酶发挥水解作用的活性中心。在正常组织中,MMPs与其天然抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)共同调控细胞外基质(ECM)的降解与修复,在生长因子与细胞因子的存在与特定的刺激条件下,基质金属蛋白酶开始过量表达,导致与其组织抑制剂TIMPs的活