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目的：脑转移是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的主要死亡原因之一。全脑放疗(whole-brain radiation therapy,WBRT)是NSCLC脑转移患者的常用治疗方式,化疗及表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)的治疗作用仍存在争议。多项小样本的研究表明EGFR-TKIs,如吉非替尼或厄洛替尼,能改善脑转移NSCLC患者的生存。我们回顾性分析了化疗和EGFR-TKIs在脑转移NSCLC患者中的疗效,对其预后相关因素进行了分析；并进一步对已经发表的临床研究数据进行了一项汇总分析来系统评价EGFR-TKI在脑转移NSCLC患者中的疗效,尤其是有EGFR敏感突变的肿瘤。最后,我们还进行了一项前瞻性的Ⅱ期临床研究来评估新型的第一代EGFR-TKI埃克替尼联合WBRT治疗中国NSCLC脑转移患者的疗效和安全性,并检测了埃克替尼在脑脊液和血浆中的浓度。方法：我们回顾性总结了初次诊断为脑转移的NSCLC患者210例,均经WBRT单独治疗或WBRT联合化疗和／或EGFR-TKIs治疗；分析其生存情况,评价预后相关因素及化疗和EGFR-TKIs治疗的价值；分析不同治疗方案、年龄、Karnofsky功能状态评分(karnofsky performance scale, KPS)、组织学类型、脑转移数目等因素对生存的影响,评价两个预后评估分级模型{递归分割分析(recursive partitioning analysis, RPA)和分级预后评估(graded prognostic assessment, GPA)}的价值。在进一步的汇总分析中,我们查找了多项数据库,包括PubMed、Web of Science和美国临床肿瘤学会(American society of clinical oncology,ASCO)年会数据库；终点为颅内病灶总体缓解率(response rate,RR),疾病控制率(disease control rate,DCR),无进展生存期(progression-free survival,PFS),总生存期(overall survival,OS)和不良事件；我们根据所纳入的研究的异质性来选取应用固定效应模型或随机效应模型来计算汇总的在95%置信区间内的RR, DCR,PFS和OS。在前瞻性Ⅱ期临床研究中,我们纳入符合条件的NSCLC脑转移患者,给予埃克替尼口服125mg3次/日(TID),直到肿瘤进展或出现不可耐受的毒性反应,并同时给予WBRT (3.0Gy/日,每周放疗5次,总量30Gy)；同时从10例患者中收集脑脊液和血浆,采用高效液相色谱-串联质谱法(high performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry,HPLC-MS)检测脑脊液和血浆中的埃克替尼浓度；采用放大受阻突变体系(Amplification Refractory Mutation System,ARMS)法检测患者的EGFR突变状态。结果：在210例脑转移患者的生存分析研究中,局部治疗加药物治疗组的中位生存时间(median survival time,MST)明显好于单纯局部治疗组(11.0个月vs3.0个月,P=0.000)；药物治疗组中,EGFR-TKIs组的MST明显好于化疗组(12.0个月vs9.0个月,P=0.002),其中EGFR基因突变组的患者的MST为20个月,而EGFR基因野生型患者的MST为8个月；化疗组中,培美曲塞组的MST明显好于其他化疗组(13.0个月vs7.0个月,P=0.006)；在多变量分析中发现,患者预后与治疗方案(P=0.000)、KPS(P=0.000)、脑转移病灶数目(P=0.001)和肿瘤组织学类型(P=0.007)明显相关；在GPA模型中,各亚组生存曲线明显分离。汇总分析纳入了16个已经发表的临床研究数据,总共收入了464名患者,其中362名患者的EGFR突变状态未知(未选择组),102名患者带有EGFR敏感突变(突变组)：汇总的颅内病灶总缓解率(ORR)和DCR分别为51.5%(95%CI：45.8%-57.8%)和75.7%(95%CI：70.3%-80.5%);EGFR突变组的缓解率高于未选择组(85.0%vs.45.1%);而DCR也呈现出相似的趋势(94.6%vs.71.3%；汇总的中位PFS和OS分别为7.4(95%CI,4.9-9.9)个月和11.9(95%CI,7.7-16.2)个月,而EGFR突变组患者相比未选择组具有更长的PFS(12.3vs.5.9months)和OS(16.2vs.10.3months).在前瞻性Ⅱ期临床研究中,我们入组了20例患者,总体缓解率达80.0%,没有患者发生4级以上的毒性反应,中位随访时间为20.0个月；中位PFS为7.0个月(95%CI,1.2-13.2months),而中位OS为14.6个月(95%CI,12.5-16.7months);已知EGFR突变状态的18例患者中,EGFR突变者的MST为22.0个月,而EGFR野生型者的MST为7.5个月(P=0.0001)；埃克替尼在脑脊液中的浓度为11.6±9.1ng/mL,脑脊液穿透率为1.4±1.1%。结论：治疗方案、KPS评分、颅内转移灶数目和组织学类型在NSCLC脑转移患者中显示与预后明显相关；患者能从培美曲赛和/或EGFR-TKIs联合局部治疗中获益；GPA模型能很好地用于评估预后。汇总分析表明EGFR-TKI可以作为脑转移NSCLC患者的有效治疗手段,尤其是那些有EGFR突变的患者。而新型的第一代EGFR-TKI埃克替尼与WBRT联合治疗的耐受性及疗效良好,可作为脑转移NSCLC患者,主要是EGFR敏感突变患者的的治疗选择。仍有必要进行更大样本的前瞻性的随机对照研究来证实我们的结论,并且进一步明确EGFR-TKIs单药作为EGFR突变的NSCLC脑转移患者标准、一线治疗的可行性。