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全氟辛烷磺酸(Perfluorooctane sulfonate, PFOS)是全氟表面活性剂的代表。PFOS曾被广泛应用于纺织、造纸、皮革、石油化工表面活性剂、医药品、电子产品等生产和日常生活各个领域。PFOS具有难降解性、远距离传播性、生物富集性及多种生物毒性,2009年5月,PFOS被正式列入《关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约》。甲状腺激素(TH)能够调节哺乳动物各项生理机能,对胚胎及幼龄动物的生长发育(尤其是神经智力发育)至关重要。PFOS的甲状腺毒作用研究是其内分泌研究的重要组成部分,也是PFOS人群健康风险评价的重要内容。本研究旨在阐明：①胚胎期接触PFOS与出生后通过乳汁接触PFOS对幼龄动物甲状腺功能的影响以及影响程度的差别；②PFOS干扰大鼠TH的作用机制。围绕以上两个实验目的,本论文开展了如下研究工作：(1)建立交叉哺育(cross-foster)实验动物模型,形成仔鼠胚胎期和出生后均不暴露(对照组)及胚胎期暴露、出生后暴露、胚胎期和出生后均暴露三种不同形式接触PFOS的组别,将胚胎期与出生后暴露PFOS分离开来,考察不同方式接触PFOS对不同发育时期仔鼠甲状腺功能的影响,阐明哪种暴露方式对仔鼠甲状腺功能影响程度较大。实验结果表明,PFOS既可以通过胎盘在胚胎体内积累,又可以通过乳汁在新生幼鼠体内积累；出生前和出生后均暴露PFOS仔鼠在出生后14、21和35天血清总甲状腺素(TT4)水平均显著降低,与同龄对照比较,分别降低了36.7、24.6和37.3%；随体内PFOS浓度逐步增加,出生后暴露PFOS组仔鼠在14、21和35天血清TT4水平比对照分别降低了11.9、28.6和35.9%；尽管仅胚胎期暴露组仔鼠在出生后21和35天血清中PFOS浓度水平显著降低,但二个时间点TT4水平仍然显著性下降,分别低于相应对照组20.3和19.4%。多重比较分析表明,胚胎期暴露PFOS或出生后通过乳汁积累PFOS对出生后14和21仔鼠血清TT4的抑制程度无统计学差异p>0.05)。(2)考察了不同暴露方式下,PFOS对仔鼠甲状腺滤泡形态以及肝脏组织中与TH代谢、转运、细胞作用等过程相关基因表达的影响。实验结果表明,甲状腺滤泡腔各形态学参数未发生显著性改变p>0.05),PFOS未对仔鼠甲状腺滤泡形态产生明显影响；各TH相关基因中,只有TH结合蛋白TTR,在出生前、后均暴露组的出生后21天仔鼠肝脏中表达显著增强,比对照组TTR表达提高了50%。(3)建立91天亚慢性PFOS染毒实验模型,形成1.7、5.0和15.0 mg／L三个染毒剂量组,从TH合成和肝脏代谢角度考察PFOS干扰TH的作用机制。实验结果表明,PFOS染毒显著降低了血清TT4水平,并与染毒剂量呈明显剂量效应关系。15.0 mg／L组,TT4浓度水平仅为对照组的20%。PFOS对TH合成的关键酶甲状腺过氧化物酶活性未产生影响。PFOS上调了肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶A1型酶(UGT1A1)mRNA的表达,在中、高剂量组,UGT1A1表达水平约为相应对照组的2.2和2.3倍。PFOS显著降低了肝脏中脱碘酶(DIO1)基因的表达,在中、高剂量组,DIO1表达为相应对照组的86%和44%。相关分析表明,血清TT4水平与肝脏中UGT1A1和DIO1表达相关性良好(r值分别为-0.754和0.565；p值分别为0.002和0.023),提示PFOS可能增强了T4与肝脏UGT结合水平,提高T4代谢,导致血清TT4水平下降。(4)建立成年大鼠亚急性暴露PFOS实验模型,经口连续染毒5天,染毒剂量分别为0.2、1.0和3.0 mg／kg,同时设置PTU染毒组(10 mg／kg)和10 mg／kg PTU+3.0 mg／kgPFOS的联合染毒组。从TH肝胆排泄和血清结合蛋白(TTR)角度考察PFOS降低血清TT4的机制。实验结果表明,血清中TT4浓度随PFOS染毒剂量增大而逐步降低,但胆汁中TT4浓度未受PFOS影响。PFOS对血清TTR水平及甲状腺球蛋白(TG)水平无显著影响。3.0 mg／kg PFOS上调了肝脏中负责摄入T4有机阴离子转运蛋白OAPT2的表达,约为对照组的1.48倍；PFOS对负责将肝脏T4排至胆汁的多药耐药蛋白MRP2表达影响显著,MRP2表达在1.0和3.0 mg／kg PFOS处理组为对照组的1.81和1.70倍。同时,血清TT4水平与肝脏MRP2相对表达水平具有良好相关性(r=-0.528；p=0.12)。PFOS和PTU对TH抑制不存在显著的联合效应,PTU对TH的抑制强于PFOS。综上研究结果得出,胚胎期暴露PFOS或出生后通过乳汁暴露PFOS对断乳仔鼠血清TT4水平的抑制程度无统计学差异；PFOS未对TH合成过程产生干扰；PFOS主要通过增强肝脏对T4摄入和排出,增强T4葡萄糖醛酸化,使得T4的肝脏代谢增强和肝胆排泄提高,进而抑制血清T4水平。PFOS与经典的抗甲状腺肿药物PTU的甲状腺毒作用机制存在本质区别。