目的：　　通过研究饮水型砷暴露致人群肝损伤生化指标及硫氧还蛋白的变化，以及通过制备大鼠砷中毒肝损伤模型，研究不同剂量砷对大鼠肝组织硫氧还蛋白系统的变化，来探讨地方性砷中毒皮肤损伤前的肝损伤效应生物标志物，为砷中毒致肝损伤的机制研究提供理论基础。　　方法：　　本研究选择地方性砷中毒病区的居民和染砷大鼠为研究对象，从人群流行病学调查和动物实验两个方面，探讨了砷诱导氧化应激作用下肝脏损伤的发生机制。　　人群流行病学调查部分：以我国山西、内蒙古饮水型砷中毒病区的人群为研究对象，根据不同的实验目的选择不同的人群。检测肝损伤生化指标的人群选择山西省大同市天镇县(未改水)和朔州市应县(已改水)，分为病例组和对照组，对照组又依据水砷浓度分成5组：<0.01、0.01-0.05、0.05-0.1、0.1-0.2、>0.2mg/L组。检测硫氧还蛋白变化的人群选择山西省天镇县和内蒙古自治区托克托县和杭锦后旗(均未改水)，根据总水砷摄入量的三分位数分为低、中、高砷暴露组。各组在年龄、性别、体质指数(BMI)、吸烟、饮酒方面进行成组匹配。自动生化分析仪检测肝功指标。酶联免疫吸附法(ELISA)检测人群血清硫氧还蛋白1(thioredoxin1，TRXl)和甲胎蛋白(fetoprotein，AFP)含量。　　动物实验部分：Wistar清洁级大鼠160只，雌雄各半，随机分为正常对照组(饮蒸馏水)40只，低剂量组(NaAsO2水溶液10 mg/L)40只，中剂量组(NaAsO2水溶液50 mg/L)40只，高剂量组(NaAsO2水溶液100 mg/L)40只。均自由进食普通饲料和水，分别于饲养3和6个月处死各半。取大鼠血清，检测肝功指标谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)，以及脂质过氧化指标丙二醛(malondialdehyde，MDA)。取大鼠肝组织，形态学观察其基本病变、超微结构变化和纤维化变化；免疫组化法观察大鼠肝组织8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxy-2-deoxyguanosine，8-OHdG)和TRX1蛋白表达。实时荧光定量PCR检测在染砷3个月和6个月后，大鼠肝组织中硫氧还蛋白系统mRNA的表达；ELISA法检测6个月大鼠肝组织匀浆中TRXI蛋白表达的差异。　　结果：　　1.肝细胞损害检测指标ALT、AST、GGT，其含量组间比较差异无统计学意义，第5组(水砷浓度>0.2mg/L)各指标的含量最高。肝脏合成功能检测指标TP、ALB、PA、CHE，其含量组间比较差异有统计学意义，除第5组外，第3组和其他组比较差异有统计学意义，并且第3组(水砷浓度为0.05-0.1mg，L)各指标的含量最高。肝脏排泄功能检测指标 TBA，其含量组间比较差异无统计学意义，第5组的 TBA含量最高。砷病例组血清MAO的活力及异常率均高于对照组；第2组MAO活力相对最高；从第2组开始，其血清MAO的活力有随着水砷含量升高而逐渐降低的趋势，呈负相关。　　2.人群血清TRX1的含量比较差异有显著的统计学意义；总水砷摄入量和尿中总砷(tAs)、无机砷(iAs)、一甲基砷酸(MMA)、二甲基砷酸(DMA)含量呈正相关；血清TRXl含量和总水砷摄入量、尿中tAs、iAs、MMA和DMA含量呈正相关。　　3.大鼠肝组织形态学观察到染砷剂量组均有不同程度的肝损伤，并且病变随着砷暴露浓度的增加、砷暴露时间的延长而加重，呈现明显的剂量反应关系。　　4.三个月大鼠血清ALT、AST、MDA含量组间比较，差异均无统计学意义；六个月大鼠ALT、AST含量组间比较，差异有统计学意义，且随着砷剂量的增加而增高，呈正相关：但MDA含量组间比较，差异无统计学意义。　　5.大鼠肝组织8-OHdG的阳性表达定位于肝细胞和汇管区的细胞核。TRX1特异性阳性表达主要在肝间质细胞的胞浆内；三个月大鼠肝组织 TRX1的表达各组间阳性率差异有统计学意义，而六个月时无统计学意义。　　6.Real-time PCR检测大鼠肝组织结果显示，染砷三个月时除TRX1 mRNA表达的差异有统计学意义，其余指标mRNA表达的差异均无统计学意义；染砷六个月时除 TRX1、TRX2 mRNA表达的差异有统计学意义，其余指标mRNA表达的差异均无统计学意义。ELISA法检测六个月大鼠肝组织匀浆IRX1的含量，各组间差异有统计学意义。　　结论：　　1.反映肝脏合成功能的指标(TP、ALB、PA、CHE)和反映肝脏纤维化的指标(MAO)，对于探讨高砷暴露导致肝脏损伤的机制可能会有一定的意义。　　2.本研究首次发现水砷暴露能引起人体血清TRX1的改变，血清 TRX1含量和总水砷摄入量，血清TRX1含量和不同形态尿砷水平都存在正相关。说明TRX1可以作为人群皮肤损伤前的早期效应性生物标志物。　　3，基本病理改变以大鼠肝脏中央静脉和汇管区炎细胞浸润、胞浆疏松化和脂肪变为主；超微结构改变以脂滴堆积、线粒体空泡变性、胶原纤维沉积和内皮损伤等为主；特殊染色可见纤维组织增生纤维性间隔形成。并且病变随着砷暴露浓度的增加、砷暴露时间的延长而加重，呈现明显的剂量反应关系。　　4.三个月大鼠肝组织随着染砷剂量的增加，其TRX系统基因表达上调，呈现剂量反应关系；六个月大鼠肝组织随着染砷剂量的增加，其TRX系统基因表达下调，呈现先降低后升高的趋势。六个月大鼠肝组织TRX1的蛋白表达随着砷剂量的增加而增多，呈现显著的剂量反应关系，说明水砷暴露能导致大鼠肝组织发生氧化应激反应，使肝组织中TRX1蛋白过表达。　　5.验证了砷可以通过诱发大量的ROS产生，抑制肝脏TRX系统，从而破坏肝细胞氧化还原平衡，进而导致肝细胞氧化损伤，发挥肝毒性作用。