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目的高脂血症是机体脂代谢异常导致血脂水平升高的病理状态,是肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和动脉粥样硬化性心血管疾病等代谢性疾病的重要危险因素。血管生成素样蛋白8（angiopoietin-like protein 8,ANGPTL8）是血管生成素样蛋白家族的一员,既往研究发现,ANGPTL8可以通过抑制脂蛋白脂肪酶的活性调节循环三酰甘油（triglyceride,TG）水平,但其在机体脂代谢中的作用机制尚未完全阐明。本研究拟通过转录组测序（RNA-Sequencing,RNA-Seq）分析ANGPTL8对小鼠肝脏脂代谢的作用及其信号网络。方法用ANGPTL8基因过表达或敲减腺病毒干预6-8周龄C57BL6小鼠,检测ANGPTL8基因过表达或敲减后体重、肝脏重量、循环TG、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C）和总胆固醇（total cholesterol,TC）水平,探讨其对脂代谢的影响;对ANGPTL8腺病毒干预的小鼠肝脏进行RNA-Seq分析,通过基因本体（Gene Ontology,GO）分类、KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）Pathway和蛋白互作网络分析进行基因功能分析,筛选出ANGPTL8可能调控的脂代谢相关基因,并用荧光定量PCR进一步验证其表达。结果（1）将C57BL6小鼠肝脏ANGPTL8基因特异性过表达,结果发现,ANGPTL8过表达组与对照组相比,小鼠体重无明显变化,肝脏重量增加（2.55±0.06 vs 1.75±0.02,P＜0.001）,TG（2.42±0.05 vs 1.55±0.12,P＜0.001）和TC（5.51±0.36 vs 3.74±0.03,P＜0.001）水平显著升高,HDL-C（2.94±0.03 vs 2.60±0.08,P＜0.05）水平下降,LDL-C（0.50±0.01 vs 0.56±0.00,P＞0.05）水平无明显改变。（2）将C57BL6小鼠肝脏ANGPTL8基因特异性敲减,结果发现,ANGPTL8敲减组与对照组相比,小鼠体重无明显变化,肝脏重量下降（1.40±0.031.63±0.02 vs 1.63±0.02,P＜0.05）,TG（1.34±0.05 vs 1.77±0.16,P＜0.05）水平降低,HDL-C（3.36±0.03 vs 3.04±0.06,P＜0.05）水平升高,TC（4.37±0.10 vs 3.98±0.12,P＞0.05）和LDL-C（0.75±0.02vs 0.59±0.01,P＞0.05）水平无明显改变。（3）按照P＜0.05,|log2（Fold Change）|＞0.5标准筛选差异基因,筛选出113个ANGPTL8上调、121个ANGPTL8下调的差异基因。根据GO分析,这些差异基因涉及到与脂代谢密切相关的磷酸化、含磷化合物代谢过程、酮酸代谢过程、有机酸代谢过程、羧酸代谢过程、免疫过程和细胞碳水化合物代谢过程;差异基因在高密度脂蛋白微粒、富含三酰甘油的血浆脂蛋白微粒和极低密度脂蛋白微粒等脂蛋白微粒当中富集;差异基因与阴离子配位、催化活性、核苷酸结合、AMP结合等分子功能相关。根据KEGG Pathway富集分析发现,差异基因富集在与脂代谢相关的胰岛素通路、AMPK通路和丙酮酸代谢等通路。蛋白互作网络分析提示,ANGPTL8可能与Igtp、Oasl2、Rsad2、Cmpk2、Lfi44、Gbp6、Irgm1、Stat1、Zbp1、Psmb9等蛋白密切联系。根据差异倍数,我们优先筛选了Dusp8、Gdf15和Fmo3等三个参与脂代谢生物过程的关键基因进行荧光定量PCR验证,PCR结果与转录组测序结果基本一致。结论ANGPTL8过表达腺病毒干预C57BL6小鼠后TG水平升高、HDL-C水平下降;ANGPTL8敲减腺病毒干预后TG水平下降、HDL-C水平升高。本研究通过RNA-Seq技术分析ANGPTL8调控C57BL6小鼠肝脏脂代谢的信号网络,提示ANGPTL8参与胰岛素通路、AMPK通路、丙酮酸代谢等与脂代谢相关的通路,并初步筛选出ANGPTL8可能调控的Dusp8、Gdf15和Fmo3等三个关键基因,为高脂血症相关代谢性疾病的治疗提供理论基础。