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目的:研究雷公藤氯内酯醇(T4)对拟AD样Aβ沉积病理变化的模型大鼠海马神经元损伤的保护作用及可能机制。方法:应用脑立体定向技术向SD大鼠海马背侧注射凝聚态Aβ25-35的方法建立具有拟AD样Aβ沉积病理变化的大鼠模型。实验大鼠随机分为正常组、假注射组、模型组、T4处理组(分5ug/kg、10ug/kg、20ug/kg三个亚组),采用免疫组织化学,蛋白印迹方法观察海马背侧注射Aβ25-35后不同时段(1d、2d、4d、7 d)小胶质细胞(MG)、星型胶质细胞(AS)的激活标志物小胶质细胞表面补体C3受体(OX-42)、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)和磷酸化p38MAPK(p-p38MAPK)在海马组织中的表达情况;酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α),白介素-1β(IL-1β)在海马组织中的含量;Nissl染色观察海马神经元存活情况;TUNEL染色观察海马神经元凋亡情况。同时通过不同剂量的T4腹腔内注射处理观测上述指标在不同时段的变化情况。结果:正常组海马内OX-42及GFAP阳性细胞数量较少,胞体较小。假注射组与正常组相比无显著差异(P>0.05),凝聚态Aβ25-35制备的拟AD样大鼠模型,海马内OX-42及GFAP阳性细胞数量在2d开始明显增多,与正常组相比有显著差异(P<0.05);随着时间的延长数量逐渐增多,在7d达到高峰,阳性细胞数量明显高于正常组和假注射组(P<0.01)。免疫双标法观察到p-p38MAPK主要表达在MG内。正常组p-p38MAPK阳性细胞数很少,假注射组略有增多,但和正常组相比无显著差异(P>0.05)。与正常组相比,模型组1d有轻微的增多,但无显著差异(P>0.05),模型组2d开始明显增多(P<0.05),随着时间的延长逐渐增加,同MG的变化趋势一样在7d达到高峰(P<0.01)。正常组海马内可检测到TNF-α及IL-1β,假注射组和正常组相比略有增多但无显著差异(P>0.05)。与正常组相比,模型组二者在2d起含量增加明显(P<0.05),在7d达到高峰(P<0.01)。Nissl染色标记正常的神经元,模型组Nissl阳性神经元数量逐渐减少,与正常组相比在1d减少显著(P<0.05),在7d减少最多(P<0.01)。在正常组及假注射组海马内TUNEL阳性神经元很少,几乎检测不到,模型组TUNEL阳性神经元数量随时间延长逐渐增多,1d与正常组相比(P<0.05),并于7d达到高峰(P<0.01)。以Aβ25-35制备的拟AD样大鼠模型用不同剂量的T4腹腔内注射处理后,发现在第7d T4处理组可以使海马内OX-42、GFAP和p-p38MAPK阳性细胞数量显著减少,TNF-α及IL-1β的含量明显降低, Nissl阳性神经元数量增加而TUNEL阳性神经元明显减少,尤以20ug/kg作用为著。结论:1. Aβ25-35通过激活p38MAPK信号转导通路激活MG分泌TNF-α,IL-1β引起海马神经元凋亡。海马背侧注射Aβ25-35能建立具有拟AD样Aβ沉积病理变化的大鼠模型,为阿尔采默病的治疗研究提供了比较理想的实验动物模型。2.一定剂量的T4能抑制神经胶质细胞的活性(MG和AS)、降低p38MAPK的磷酸化水平,减少TNF-α、IL-1β的含量,抑制神经元凋亡,对拟AD样大鼠模型的海马神经元具有保护作用,在AD的治疗中可能具有潜在的应用价值。