【摘 要】
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肠道病毒（Enterovirus）属于微小RNA病毒科（Picornaviridae）的非逆转录RNA病毒,会引起众多传染性疾病,例如病毒性心肌炎、脊髓性灰质炎和手足口病等,严重危害公众健康。虽然对肠道病毒感染和致病机制有了一定了解,但是针对肠道病毒诱发的多种疾病仍无有效治疗药物。肠道病毒的基因组是一条单链正义RNA,在感染中可直接翻译形成病毒蛋白并通过RNA复制完成增殖,基因组RNA的翻译、复制
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肠道病毒（Enterovirus）属于微小RNA病毒科（Picornaviridae）的非逆转录RNA病毒,会引起众多传染性疾病,例如病毒性心肌炎、脊髓性灰质炎和手足口病等,严重危害公众健康。虽然对肠道病毒感染和致病机制有了一定了解,但是针对肠道病毒诱发的多种疾病仍无有效治疗药物。肠道病毒的基因组是一条单链正义RNA,在感染中可直接翻译形成病毒蛋白并通过RNA复制完成增殖,基因组RNA的翻译、复制和稳定性对肠病毒感染有着决定性影响。本研究两个方向均围绕肠道病毒基因组RNA展开,探索肠道病毒在细胞内的存活机制和筛选潜在抗肠道病毒化合物。课题一是研究肠道病毒基因组RNA上的修饰。RNA胞苷乙酰化ac4C是最新发现的m RNA表观遗传修饰,该修饰由乙酰基转移酶NAT10催化,对促进m RNA的稳定性和翻译效率有重要作用。现有研究发现ac4C修饰和RNA病毒复制密切相关,比如逆转录病毒HIV-1转录组中的ac4C修饰可以促进HIV-1的复制。但ac4C在非逆转录RNA病毒基因组中的存在情况及其对病毒复制的影响还处于未知状态。本课题中我们以肠道病毒CVB3（B3型柯萨奇病毒）为模型对此展开初步研究,尝试揭示CVB3感染中其基因组RNA上发生的ac4C修饰,并验证该修饰对病毒复制的影响。通过检测CVB3感染中的RNA ac4C的修饰情况,发现CVB3感染促进了宿主细胞中总RNA ac4C水平,且CVB3基因组3’端和3D区存在ac4C修饰;NAT10的敲除可显著抑制CVB3感染,而该蛋白的回复表达可消除这种抑制作用。研究结果初步证明本课题假说。课题二是筛选有RNA结合活性的抗肠道病毒多聚分子药物。现有研究表明,脒类和胍类化合物具有核酸链结合活性,已证明可用于抗细菌治疗,但其抗病毒的活性尚不明确。我们通过化学合成制备53种多胍化合物和4种多脒化合物,并利用CVB3为模型对这些化合物的抗病毒活性进行了检测,筛选出具有较好抗病毒活性的3种多胍。通过分子结构比对发现,胍基较近、亲水性较好的化合物普遍具有较好的抗病毒活性。该课题研究初步证明多脒和多胍化合物的抗病毒活性和相关影响因素。本论文结果初步表明基因组RNA修饰对肠道病毒感染的重要作用及其作为抗病毒药物靶标的潜力,揭示了影响肠道病毒感染的新机制,并为抗肠道病毒药物的筛选提供新的备选化合物。
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