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Hsp90抑制剂(Hsp Inhibitors)为目前一类新型的抗癌药物。它以Hsp90这种热休克蛋白为靶点,通过抑制Hsp90的伴侣分子作用,从而抑制癌症的发生和发展过程。由于它是以一类特殊的蛋白为靶点,打破了之前以基因为靶点研究癌症药的固定思路,具有新颖性,前瞻性,并且可以与其他类别的抗癌药联合使用。芳香吲唑酮类化合物为新型的Hsp90抑制剂。世界著名药物研发公司Senerex所研发的SNX-2122,SNX-5422也是一类芳香吲唑酮类结构,并且这两种药物已经进入临床测试。国内外的文献研究表明,芳香吲唑酮类化合物的结构具有多种生理活性,在癌症方面的活性具有广泛的应用前景。在此基础上,为了寻找一种高效低毒的Hsp90抑制剂,本研究以国外的文献为基础,合成了11种芳香吲唑酮类化合物作为先导物,并在此基础上得到所设计的3个目标产物,通过1H NMR和MS进行结构确证,并且有选择地做了活性检测和工艺放大研究。结果发现,我们以芳香吲唑酮作为母核结构所设计的分子具有一定的活性,其中,化合物AX1319(最终合成的芳香吲唑酮类化合物)对Hsp90a表现出较好的抑制活性。工艺优化的实验表明,在无水乙醇溶液中,与2e.q.(e.q.=equivalent)乙醇钠在120摄氏度反应16h时目标产物的产率最高。本文内容主要分为以下几个部分：一芳香吲唑酮类化合物的合成1选择两条路线合成芳香吲唑酮类化合物：1.1采取以不同衍生化的5,5-二甲基-1,3-环己二酮与4-取代苯基肼在酸性条件下发生环合反应得到三种芳香吲唑酮类化合物。方法：4-取代芳香胺在酸性条件下与亚硝酸钠在冰浴中得到4-取代芳基重氮盐,重氮盐反应液在NaHSO3和NaOH碱性溶液的作用下还原,生成4-取代苯肼盐酸盐。得到的芳基肼盐酸盐与不同衍生化的5,5-二甲基-1,3-环己二酮在酸性条件下发生环合反应,得到最终化合物4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)苯甲酸,4-(3-乙氧羰基-6,6-二甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)苯甲酸,4-(6,6-二甲基-4-氧-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)苯甲酸。结构经1HNMR, MS确证。1.2采取5,5-二甲基-1,3-环己二酮与亚联氨基(肼叉)氯在碱性条件下合成芳香吲唑酮类化合物。方法：4-取代芳香胺在酸性条件下与亚硝酸钠在冰浴中得到4-取代芳香重氮盐,调节pH至5后滴加2-氯乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液,得到4-取代肼叉氯化合物。乙醇重结晶后在碱性条件下与5,5-二甲基-1,3-环己二酮发生亲核取代、脱水反应后,经过柱层析得到9个最终产物：4-(3-乙氧羰基-6,6-.甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)苯甲酸,1-(4-溴苯基)-6,6-二甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯,1-(4-磺胺基)-6,6-二甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯,1-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯,6,6-二甲基-4-氧-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯,6,6-二甲基-1-(4-硝丛苯丛)-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯,6,6-二甲基-4,氧-1-对位甲苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯,6,6-二甲基-4-氧-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-羧酸乙酯,1-(4-氰基苯基)6,6-二甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-羧酸乙酯,结构均经1HNMR和MS确证。2合成所设计的Hsp90抑制剂将得到的三种芳香吲唑酮类化合物在DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中用HBTU(苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐)与4-氨基环己醇发生酰胺化反应,得到三个所设计的Hsp90抑制剂,结构经1H NMR和MS确证。二Hsp90抑制剂的活性筛选近年来发现Hsp90抑制剂的作用机制是通过与Hsp90a蛋白中N端的ATP活性中心相结合,并以此为基础使用荧光偏振法来检测Hsp90a结合模型,即用荧光偏振的方法测定所合成的化合物AX1319对于Hsp90a的亲和力。利用荧光偏振原理,在均相溶液中,以标记的AX1319作为配基,与Hsp90a蛋白作用,采用荧光偏振仪检测荧光偏振值。以竞争性结合方式评价AX1319对于Hsp90a的亲和力。结果显示AX1319具备一定的Hsp90亲和力,这种结构作为Hsp90抑制剂是可行的。三AX1319的工艺优化研究对AX1319合成路线中关键步骤进行工艺优化研究,考察反应试剂,温度,时间,碱量对于目标产物产率的影响。方法：采用Agilent1100高效液相色谱为检测手段,采用外标法以目标化合物的保留时间作为对照峰,检测在不同反应条件下所得到的反应液中产物峰的相对含量,实验表明：采用乙醇钠／乙醇反应条件,于120摄氏度,2e.q.乙醇钠反应16h的产率较高。